[发明专利]区域选择的N-烷基三唑的制备方法

说明书

公开了制备基本上不含N‑1和N‑3烷基化三唑的N‑2烷基化三唑的方法。所述方法包括用于制备N‑烷基化三唑的一步烷基化方法和两步烷基化方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月23日提交的美国专利申请62/661,446和2018年10月17日提交的美国专利申请62/746,904的权益和优先权，这两个申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

三唑是具有三个氮和两个碳原子的有机五元环杂环，其在生物活性化合物中普遍存在(Dheer，D.等人，生物有机化学(BioorganicChemistry)2017，71，30-54；Haider，S.等人，炎症与细胞信号传导(InflammationCellSignalling)2014，1,1-10(http://dx.doi.org/10.14800/ics.95)。三唑由于其强大的偶极矩并且具有其他重要特征(例如氢键、偶极-偶极和π堆积相互作用)以及提高的溶解度而成为有效的酰胺替代物(Dheer，D.)。N-1/N-3-取代的1,2,3-三唑已得到充分利用，这主要是由于叠氮化物-亲偶极环加成法(即夏普莱斯(Sharpless)点击反应的变体Huisgen反应)(Wang,X-j等.有机快报(OrganicLetters)2010,12,4632-4635)。N-2取代的1,2,3-三唑的研究较少，因为除了几种非选择性或专门的合成方法外，没有有效的通用合成方法。因此，存在区域选择性制备N-2取代的1,2,3-三唑的需求(Wang，X-j.)。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：

其基本上不含式Ia和式Ib的化合物：

制备式I化合物的方法包括形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：

非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：

R^1a-LG^1a (IIIa)，

其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，在适合形成包含式I的化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物的条件下。所述方法还包括形成包含第二反应混合物，所述第二反应混合物包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物：

R^1b-LG^1b (IIIb)，

其中，式IIIb的化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下混合：