[发明专利]噻吩并嘧啶的葡甲胺盐

说明书

本文公开了用于治疗或预防心力衰竭的式(I)的噻吩并嘧啶葡甲胺盐。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防心力衰竭的噻吩并嘧啶葡甲胺盐。

背景技术

心力衰竭是一个全球性问题，影响着全球3800万患者，是65岁或65岁以上的住院患者中最常见的诊断，折磨着600万以上的美国人。心力衰竭的5年生存率比大多数癌症都差，在美国，每年的心力衰竭护理费用估计超过300亿美元。Braunwald,Lancet,385,812-24(2015)。

在美国，每年约有1百万例心力衰竭住院。在美国约有570万成年人患有心力衰竭，而发展为心力衰竭的人中约有一半在诊断后的5年内死亡。疾病控制中心心力衰竭情况说明书，http://www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/fs_heart_failure.htm。

在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)(也称为收缩期HF)中，心肌无法充分收缩，因此将较少的富氧血液喷射到循环中。患有这种疾病的患者在超声心动图上的左心室射血分数低于正常水平。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是第二种心力衰竭，目前尚无任何疗法，因此尤其成问题。HFpEF至少构成所有心力衰竭病例的一半。运动不耐症、肺部充血和疲劳是明显的HFpEF症状，并导致不良的生活质量。

心力衰竭的医疗保健包括多种非药物、药物和侵入性策略，以治疗和预防进一步恶化。磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂先前已作为用于治疗疾病的潜在疗法进行过研究，所述疾病例如为过度活动的膀胱综合征、尿频、尿失禁、与前列腺增生相关的排尿困难、尿路结石、阿尔茨海默氏病、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗塞、血栓形成、糖尿病等。参见例如美国专利号8,293,754。

最近发现，抑制PDE9的噻吩并嘧啶化合物在心血管疾病的治疗中、尤其是在HF的预防性治疗中显示出有前景的结果。参见国际公开号WO2018/009899。尽管噻吩并嘧啶化合物显示出有前景的抑制作用，但由于游离酸的缘故，化合物本身具有低溶解性。类似地，噻吩并嘧啶羧酸的钠盐和钾盐之类的形式也已经证明了具有较差的理化性质。参见U.S.8,293,754(公开了噻吩并嘧啶羧酸的实施例)。例如，钠盐和钾盐表现出许多问题，例如固体形式不稳定性、高吸湿性、多种多晶型物和高残留溶剂保留率。为了开发用于治疗HF的药物制剂而鉴定合适形式的噻吩并嘧啶类的需求仍未被满足。

发明内容

本发明的一个方面包括式(I)所示的噻吩并嘧啶化合物的葡甲胺盐

或其立体异构体、互变异构体或水合物，

其中：

R¹是氢、(C_1-C₆)烷基、(C_1-C₆)烷氧基或含有1～6个卤素原子的(C_1-C₆)卤代烷基；

R²是氢、(C_1-C₆)烷基、[(C_1-C₆)亚烷基]芳基或氨基；

R³是氢、(C_1-C₆)烷基、(C_2-C₆)烯基、[(C_1-C₆)亚烷基]N(R⁴)(R⁵)、[(C_1-C₆)亚烷基]S(R⁴)或-X-Y，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成杂环基；