[发明专利]药物气雾剂组合物

说明书

本发明涉及一种包含他克莫司作为活性成分的药物气雾剂组合物以及该组合物在治疗炎性皮肤疾病中的用途。该气雾剂组合物包含抛射剂混合物并进一步包含溶解或悬浮于所述抛射剂混合物中的药学上可接受的疏水性载体。

技术领域

本发明涉及一种包含他克莫司作为活性成分的药物气雾剂组合物以及该组合物在治疗炎性皮肤疾病中的用途。

背景技术

他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)是已被批准作为药物的免疫抑制性大环内酯。所述药物抑制钙调神经磷酸酶，导致抑制抗原特异性T细胞活化和抑制炎性细胞因子释放。

他克莫司已被批准用于多种适应症，例如治疗移植排斥反应、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、过敏性结膜炎以及用于治疗多种孤儿药适应症。此外，他克莫司已被批准用于治疗特应性皮炎。

特应性皮炎(AD)是一种在婴儿期患病率很高的慢性复发性炎性皮肤疾病，其影响10％至20％的儿童(Katoh,J.Dermatol.36,2009,第367-376页)。多年来，对AD的一线治疗一直是局部皮质类固醇，其表现出广泛的抗炎和免疫抑制作用。然而，建议仅间歇性地使用皮质类固醇，因为长期使用可引起不良副作用，例如皮肤萎缩、皮纹、痤疮样疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素性皮肤的低色素沉着和酒渣鼻。

他克莫司已经以0.03％和0.1％软膏上市销售数年，用于AD的局部治疗。数项临床研究表明，他克莫司是成人和儿童的中至重度AD的快速起效且有效的治疗。

软膏也引起了对白癜风治疗的兴趣。白癜风是一种自身免疫性皮肤病，其特征是黑素细胞逐渐消失，导致皮肤脱色。通常用局部用皮质类固醇治疗白癜风，然而，如上所述，存在对长期使用的副作用的担忧。作为皮质类固醇的替代方案，有钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司在白癜风治疗中的适应症外使用的报道(Wong等人,Int.J.Dermatology,(2013),52,491-96；Sisti等人,An.Bras.Dermatol.,(2016),91(2),187-95)。

他克莫司局部制剂的开发并不简单。由于原料药物的尺寸大(804Da)，他克莫司难以渗透到皮肤中。此外，他克莫司是一种复杂的高度官能化分子，导致该分子易于通过与药物赋形剂或污染物或与水反应而降解，因此使得开发他克莫司的化学稳定制剂成为一项挑战。市售的软膏含有碳酸丙烯酯作为他克莫司的溶剂和渗透促进剂。已发现对于给定分子量和亲脂性的局部涂覆药物，来自软膏的他克莫司的生物利用度很高(Potts等人,Pharm.Res.(1992),9(5),663-9)。预期大型大环化合物例如他克莫司不会在没有渗透促进剂的情况下很好地渗透到皮肤中。

发明内容

尽管使用他克莫司治疗具有明显的临床益处，但相较于软膏载体(他克莫司软膏)等，患者表现出更青睐乳膏载体(吡美莫司乳膏)，因为其感觉更容易涂覆、吸收更快并且不太油腻(参见Onumah等人,J.Drugs.Dermatol.12(10),2013,第1145-1148页)。如果在敏感皮肤上涂覆非常粘稠且因此难以涂抹在大面积皮肤上的软膏，可能会感到极度刺激甚至疼痛。此外，涂覆他克莫司软膏的可能的副作用是刺痛、灼烧和搔痒感(Protopic 0.03％软膏；产品特性摘要；EMA)，这可能导致患者中断治疗。

本发明的目的之一是提供一种患者友好的组合物，该组合物的粘度较低，因此在涂覆时更容易涂抹，并且同时产生与涂覆市售他克莫司软膏大致相同水平的皮肤渗透。

本发明的另一个目的是提供一种组合物，其不包含可引起皮肤刺激的赋形剂，例如作为溶剂和渗透促进剂存在于市售他克莫司软膏中的碳酸丙烯酯(Draelos,Clinics inDermatology(2014),32,809-812)。