[发明专利]一种Cytoxazone及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S‑苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到所述的如式I和I’所示的化合物即可。采用本发明的制备方法，能够简单高效的得到较高产率和较高纯度的Cytoxazone。

技术领域

本发明涉及一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。

背景技术

Cytoxazone是从链霉菌中分离出来的一种微生物代谢物，已被鉴定为Th2细胞因子分泌的选择性调节因子。Th2依赖性细胞因子产生的抑制剂有可能成为在免疫治疗领域有效的化疗药物。

Cytoxazone自发现以来，很多研究小组完成了其化学合成。这些方法的得率从10％到51％。这些方法包括酶拆分(Synthesis 2001,13,1989)，亚胺的1，2-wittig重排反应(Synlett 1999,12,1915)，格式试剂对保护的亚胺加成(Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,2009)，sharpless不对称双羟化然后化学选择性以及立体选择性的引入叠氮(Eur.J.Org.Chem.1999,0,2965)，不对称胺羟化反应(Tetrahedron Lett.2004,45,955)和不对成aldol反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1237)。

以上合成方法都存在一定的问题，例如，反应路线长，收率低，手性纯度不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中Cytoxazone的制备方法单一的缺陷，而提供了一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。采用本发明的制备方法，能够简单高效的得到较高产率和较高纯度的Cytoxazone。

本发明提供了一种对甲氧基环氧肉桂酸的拆分方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，分别得到如式I和I’所示的化合物即可；

所述的对甲氧基环氧肉桂酸为如式a所示化合物和如式b所示化合物的混合物；

通过上述拆分方法，即可实现将所述对甲氧基环氧肉桂酸进行拆分，得到具有单一构型的对甲氧基环氧肉桂酸，所述单一构型的对甲氧基环氧肉桂酸是指所述对甲氧基环氧肉桂酸中全部为单一构型或者以某种构型为主要优势构型存在。

所述的溶剂可为本领域的常规溶剂，优选为醚类溶剂，例如，异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类拆分的常规用量，优选其与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的体积质量比为2.0mL/g～8.0mL/g，例如，5.15mL/g。

所述的S-苯乙胺的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量，优选其与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的质量比为摩尔比值为0.9～1.1，例如，1.0。

所述的拆分方法较佳地包括如下步骤：向所述的对甲氧基环氧肉桂酸和所述的溶剂形成的溶液中加入所述的S-苯乙胺，进行所述的成盐反应即可。所述的加入的方式优选为滴加。所述的滴加的速度优选以所述的溶液的温度不超过20度为准。

所述的成盐反应的温度可为本领域进行此类成盐反应的常规温度，优选为10～30度，例如，20度。

所述的成盐反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的对甲氧基环氧肉桂酸消失或含量不再改变时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～3.0小时。