[发明专利]一种大环结构化合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种大环结构化合物的晶型及其制备方法，本发明制备方法简单，可获得10种不同晶型，其中，晶型I稳定性优异，能良好地解决化合物A无定型在光照条件下易分解的问题，更适合用于制备临床药物，能更好地保证药物的安全性和有效性。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种大环结构化合物的晶型及其制备方法。

背景技术

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。

TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因，NTRK融合蛋白充当致癌驱动因子，促进癌细胞生长和存活，这一发现导致了NTRK基因融合作为癌症治疗的新靶点而出现。

2018年11月，在美国新上市了可有效治疗17种肿瘤，针对NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的患者的第一代药物LOXO-101，然而一部分癌症患者会对第一代药物产生耐药性，TRK激酶的耐药突变是产生耐药的主要原因之一，因此需要开发出更多的能够克服第一代药物耐药性的有效药物。

本申请中的化合物A已被报道可用于治疗NTRK基因融合相关的肿瘤疾病，同时还具有抑制蛋白激酶的作用，有望成为新的可克服第一代药物耐药性的第二代药物应用于临床治疗中。倘若要制备成药物，化合物的稳定性是尤为重要的，这是药物安全性和有效性的保证，因此，研发更稳定的化合物晶型是非常有必要的。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种大环结构化合物的晶型，能够改善化合物的稳定性。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种如式A所示化合物的晶型I，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.8±0.2、9.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰：

进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.3±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2、31.6±0.2度2θ处的特征峰。

进一步地以上所述晶型I，其特征在于所述X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

进一步地，位于8.8±0.2、9.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为：16.8％、14.9％、77.4％、35.9％、13.1％、77.4％、100％、75.9％。

进一步地，位于12.3±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2、31.6±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为：17.2％、34.5％、12.2％、73.6％、21.9％、14.2％、18.5％、12.9％、30.5％、14.2％

进一步地，所述晶型I的差示扫描量热分析中，在322℃±2℃有熔融吸热峰。

本发明还提供了上述晶型I的制备方法，包括如下内容：