[发明专利]一种美托洛尔中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种美托洛尔中间体的制备方法，属于药物合成领域。本发明提供的制备方法具体为：对氯苯酚在硫酸二甲酯、氢氧化钠作用下，醚化得对氯苯甲醚；对氯苯甲醚在镁催化条件下，与环氧乙烷反应得到对甲氧基苯乙醇；对甲基苯乙醇在甲苯溶剂中，与碳酸二甲酯反应，在加入稀硫酸水解，得到美托洛尔中间体对(2‑甲氧基)乙基苯酚。该制备方法原料廉价易得，工艺步骤简单，操作方便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是涉及一种美托洛尔中间体的制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种β受体阻滞剂，对β1受体有选择性阻断作用，临床主要用于治疗交感神经兴奋或儿茶酚胺水平过高引起的各种心律失常、高血压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肥厚性心肌病，主动脉夹层。

美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇，CAS号51384-51-1，其结构式如下。

对(2-甲氧基)乙基苯酚，又名对甲氧基乙基苯酚、对4-(2-甲氧乙基)苯酚是合成美托洛尔的重要中间体。现有技术中合成对(2-甲氧基)乙基苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂，如三氯化铝等，或者使用毒性大、操作要求高、不利于工厂化，以及化学反应选择性低的反应，或者使用价格高的初始原料。

专利CN 109553513 A“一种美托洛尔中间体的制备方法”报道了一种利用对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应得到4-(2-甲氧乙烯基)苯酚；将4-(2-甲氧乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧乙基)苯酚。该法虽使用对溴苯酚、与甲基乙烯基醚反应，但需要使用钯类催化剂，价格较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种美托洛尔中间体的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供的一种美托洛尔中间体的制备方法，具体步骤如下：

S1.对氯苯甲醚的制备：对氯苯酚溶解在甲苯中，完全溶解后，完全溶解后加入硫酸二甲酯，再滴加片碱进行反应，静置，分离水层得硫酸钠，有机层蒸出甲苯、甲醇，加入甲基四氢呋喃，得对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；

所述对氯苯甲醚的制备具体为：在反应釜内泵入500升甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40-45℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500L，溶解，装桶。

回收硫酸钠采用冷冻结晶。低温条件下，硫酸钠溶解度小，析出硫酸钠结晶，离心分离，得到硫酸钠。

反应机理如下：

(CH3O)2SO2+2NaOH→2CH3OH+Na2SO4

S2.对甲氧基苯乙醇的制备：氮气保护的反应釜中，加入镁屑，乙醚浸没，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，反应完毕后，抽入另一反应釜中，滴加环氧乙烷，反应完毕后，静置分层，有机层蒸出，精馏得对甲氧基苯乙醇；

所述对甲氧基苯乙醇的制备步骤具体为：

氮气保护的反应釜中放入45-50kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1-1.5h,控制反应温度15-20℃，维持反应液平稳微回流。将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1-1.5h。静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇。

所述氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl₂干燥管的回流冷凝器，所述氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。