[发明专利]一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用

说明书

本发明属于化学药合成领域，公开了一种1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇的合成方法及其应用。合成方法包括:用乙二醇和氯乙醛在催化剂存在的条件下制得2‑（氯甲基）‑1,3‑二氧戊环，然后与氰化物反应，制得3‑氧代丙酰胺，用对氯苯肼盐酸盐与3‑氧代丙酰胺进行环合反应，获得纯度高于96%环合产物1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇，产率高于90%。所合成的1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇可作为杀菌剂吡唑醚菌酯合成过程中的重要中间体。

技术领域

本发明是一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，具体涉及吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法，属于化学合成药物领域。

背景技术

吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）是一类线粒体呼吸抑制剂．其作用机制是通过在细胞色素合成中阻止电子转移，从而具有保护、治疗、叶片渗透传导作用。自2002年进入市场以来，凭借优异的性能在全球市场上的表现非常亮眼，具有广阔的市场前景。1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇作为其合成过程中重要的中间体，可由对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸酯反应制得。例如由对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐；用上述对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液；将上述甲苯溶液除甲苯后，加入碱、双氧水氧化后，制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇（参考文献:刘虎，王文, 马青伟, 陈熙，李舟，张华，王蕾.一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法:中国，CN201610396823.X [P]，2016-06-07）。

在现有吡唑醚菌酯的合成方法中，存在以下问题情况:

1）在浓盐酸条件下，对氯苯胺与亚硝酸钠反应制得对氯苯肼盐酸盐（参考文献:李清, 李巍, 刘东志, 等. 吡唑醚菌酯的合成研究[J]. 化学工业与工程, 2016, 33(01):49-54.）；乙醇钠作碱，将上述制得的对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸甲酯反应得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑酮，再以三氯化铁为催化剂、空气为氧化剂氧化得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。上述方法存在着原料消耗大，合成工艺繁琐等缺点。

2）对氯苯胺和亚硝酸钠反应得重氮液，后与亚硫酸钠、硫酸进行磺化、水解-脱磺基反应制得对氯苯肼盐酸盐（参考文献:马海军, 曹庆亮, 马亚芳, 等. 吡唑醚菌酯的合成和初步生物活性[J]. 农药, 2013，52(06):22-24.）；在乙醇钠提供的碱性条件下，对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸甲酯环化生成1-（4-氯苯基）-3-吡唑酮；用三氯化铁作催化剂，通入空气氧化得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。上述方法中，从原料对氯苯胺到产物1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇需四步反应才能完成，合成工艺较为繁琐，生产成本较高；且以对氯苯胺计，产物1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的产率较低。

上述方法限制了1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇在工业化中应用。因此，目前亟需寻找一种更为高效经济的方法来制备1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，在提高其产率的同时，简化工艺流程，降低生产成本，提高工业合成的效益。

发明内容

本发明属于化学医药技术领域，具体公开了一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及其应用，合成方法见合成示意流程 1。所述合成方法包括:用乙二醇和氯乙醛在对甲苯磺酸（TsOH）催化剂存在的条件下制得2-（氯甲基）-1,3-二氧戊环，然后与氰化物反应，制得3-氧代丙酰胺。用对氯苯肼盐酸盐与上述3-氧代丙酰胺进行环合反应，获得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，可用于合成吡唑醚菌酯。本发明1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法中，以3-氧代丙酰胺替代常规合成方法中的丙烯酰胺和丙烯酸甲酯作为反应物简化了制备工艺，省去了1-（4-氯苯基）-3-吡唑酮转化为1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇这一困难步骤，降低反应难度，同时也大大缩短了反应时间，提高合成效率；得到产率高于90%，纯度高于96%的环合产物。

合成示意流程 1