[发明专利]一种制备造影剂的方法

说明书

本发明提供一种制备造影剂的方法。具体而言，该方法采用低温喷雾干燥的方式制备造影剂，该方法具有干燥速率快，操作简单，可控性好等优点，同时能实现对造影剂的连续生产，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种用于造影试剂的制备方法。

背景技术

核磁共振成像是有效、无创伤性技术，用于体内组织的二维或三维解剖影像。许多基于镧系元素，特别是具有钆的螯合物已被广泛应用作为核磁共振成像造影剂。例如钆特酸葡甲胺(DOTA-Gd，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺)、钆布醇(HPDO₃A)，以及直链螯合物DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和DTPA-BMA(钆双胺)

目前，现有文献报道已公开多条钆特酸葡甲胺的制备方法：

Wangler等人(BioorganicMedicinal Chemistry,16,2606-2616,2008)报道了以轮环藤宁和氯乙酸乙酯为原料，经N-亲核取代，酯水解，酸化，与钆配合后，再与葡甲胺反应生成钆特酸葡胺。该反应过程中会产生大量氯化钠通过有机相萃取法除去，除盐效果差，且后续残留溶剂也将影响工艺的可行性，

US5428156A从轮环滕宁出发，通过Mannich反应生成中间体6，在LiOH催化下水解得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(又称为DOTA)，再与氧化钆络合，最后与葡甲胺反应生成钆特酸葡甲胺。该路线中氰化钾为剧毒品，不适合工业化生产，

US4963344则公开以轮环藤宁为原料，经氯乙酸发生N-亲核取代，酸化，再与葡甲胺、Gd₂O₃络合，“一锅法”制备钆特酸葡胺的方法。整个工艺过程中无除盐步骤，加重后续成品工艺中除盐的难度和工作量，

CN108658882A公开用水精制获得高纯度DOTA，并进一步利用该中间体制备钆特酸葡甲胺的工艺。该工艺简化了DOTA生产工艺，提高其工业产能，但是对成品钆特酸葡甲胺的获得采用常规浓缩或冷冻干燥的方式。

常规的浓缩除水过程耗能耗时，同时具有镧系元素的螯合物处于一种化学平衡状态，如处理过程过于激烈会导致不希望的镧系元素的游离，还会导致潜在的降解产物；同时，浓缩所得镧系元素的螯合物多为块状固体，不利于后续样品质量控制和液体制剂的配制。更重要的是，镧系元素的螯合物本身具有极强吸水性，极易吸潮，浓缩所得螯合物样品的水分含量极高。另一方面，冷冻干燥首先对设备要求比较、不易操作，且冷冻干燥的耗能较高，产能低，不能满足市场供给的需求。

另一方面，譬如CN101977633A描述了通过添加额外游离钆或大环螯合物，如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸获得含0.002～0.4％浓度的游离大环螯合物和游离钆含量为零的液体药物配制品粗品，随后利用离子树脂或纳滤膜除盐，灌装得最终液体配制品。该类工艺不涉及钆特酸葡甲胺固体的制备。作为用于诊断的可注射产品需要极其精确检测游离钆和游离大环配体的含量，通过添加非计量的游离钆或大环螯合物不能有效既定目标，无法以工业规模再现目标范围内(含过量游离的大环螯合物)的最终药物溶液。其原因有：

1)工业规模中生产操作讲究以标准化操作流程呈现，“检测-调节-检测”必然导致工业规模生产中样品称重的不确定性；

2)整个操作环境开放式的，螯合物本身易于从空气中吸收分，导致最终液体药物制品浓度含量不可控；

3)不符合质量源于设计(QbD)指导原则，“检测-调节-检测”难以对每批产品进行质量追踪。