[发明专利]一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式

说明书

本发明提供了一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，通过调控结晶溶剂、温度、浓度等条件，成功制备了三种不同熔点的7‑(4‑(4‑(3‑(6‑氟‑苯并异恶唑)‑1‑哌啶基)‑正丁氧基))‑4‑甲基‑8‑氯‑2‑氢‑苯并吡喃‑2‑酮甲磺酸盐的晶型A、晶型B和晶型C。其中晶型B具有耐高温、耐高湿及耐光照的稳定性好、纯度高的特点，将其作为活性成分制成药物组合物，能够用于神经精神类疾病的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，尤其涉及一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型及其制备方法和应用。

背景技术

7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮是一种苯并吡喃酮类衍生物，公开于发明专利CN102206214，其结构式如下式所示：

动物实验结果表明，该化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是与精神分裂症密切相关，因此7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮具有治疗精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。该专利表明该化合物对多巴胺D₂，D₃，5-HT_1A和5-HT_2A受体具有较高的亲和力，但与5-HT_2C的亲和力低。

7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮与甲磺酸成盐后即成7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐。在制备过程中，发现7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐存在多晶型现象。药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态，同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子也可能是非晶态。

多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性等。已知文献都未提及7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型，因此，鉴于该化合物的药学价值，有必要对7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐药物多晶型进行研究，从而选择和增进抗精神分裂药物的疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量等。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，具体为7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型，包括晶型A、B和C。

本发明的目的还在于提供上述7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型的制备方法，通过调控结晶的溶剂、温度、浓度等条件，得到稳定的不同熔点的晶型。