[发明专利]一种多拉司琼N-氧化物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的多拉司琼N‑氧化物或其盐，以及该化合物的制备方法和应用，该化合物对激酶Lyn和MST1具有较强的抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体涉及一种多拉司琼N-氧化物及其制备方法和用途，属药物化学领域。

背景技术

恶心、呕吐是肿瘤化疗中最常见的不良反应，75％以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重的呕吐不仅使患者感到不适、意志消沉，而且会导致电解质失衡、营养缺乏，严重削弱机体自身抵抗力，甚至部分病人常因呕吐反应对化疗产生恐惧，以致中断治疗，贻误控制肿瘤的时机，最终威胁到生命。止吐药不但能改善患者的生活质量，同时也能确保化疗的顺利进行。

甲磺酸多拉司琼是一种止吐药，属于新型高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，它通过竞争5-HT，有效地阻滞外周和中枢的5-HT3受体，从而抑制或减少恶心和呕吐反射的发生，具有高效、耐受性好、无锥体外系副作用等优点，在临床应用中具有广阔的市场前景。甲磺酸多拉司琼是多拉司琼的甲磺酸盐，多拉司琼的结构式如下：

但是，多拉司琼在光照下容易发生氧化，有关物质有一定程度的增加，至今为止，未见有关多拉司琼N-氧化产物的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多拉司琼N-氧化物，具有式(Ⅰ)所示结构：

其化学名为内-六氢-8-(3-吲哚甲酰氧基)-2,6-二亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)酮-5-氮氧化物。

本发明的另一目的在于提供一种制备多拉司琼N-氧化物的方法，由多拉司琼或其盐在反应溶剂中与氧化剂反应，然后加还原剂淬灭反应得到式(Ⅰ)所示多拉司琼N-氧化物。

进一步地，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种的混合；所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢异丙苯中的一种或多种的混合；所述还原剂选自亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的混合物。

进一步地，所述多拉司琼与所述氧化剂的摩尔投料比为1:1.0～20，所述还原剂与所述氧化剂的摩尔投料比为1:0.5～2。

更进一步地，所述多拉司琼与所述氧化剂的摩尔投料比为1:2～10；所述还原剂与所述氧化剂的摩尔投料比为1:1。

进一步地，所述与氧化剂反应的反应温度控制在-10℃～70℃，所述加入还原剂淬灭反应的反应温度控制在-10℃～70℃。

更进一步地，所述与氧化剂反应的反应温度控制在0℃～50℃，所述加入还原剂淬灭反应的反应温度控制在0℃～50℃。

在一实施方案中，所述的制备方法还包括使用高效制备液相色谱梯度洗脱进行分离纯化的步骤，其色谱条件为：采用碳十八键合硅胶色谱柱；流动相A为0.03％氨水溶液，流动相B为乙腈；检测波长为210±10nm。

本发明的多拉司琼N-氧化物，可用作对照品用于控制多拉司琼游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的质量，并用于检测多拉司琼游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的有效期。因此，本发明的另一目的在于提供多拉司琼N-氧化物用于制备多拉司琼药物或其制剂的对照品中的应用。

本发明的又一目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有多拉司琼或其药学上可接受的盐和质量百分含量不高于0.4％的式(Ⅰ)所示结构化合物，即本发明多拉司琼N-氧化物：