[发明专利]一种阿莫西林杂质G的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿莫西林杂质G的制备方法，属于药物化学领域。本发明阿莫西林杂质G的制备方法为D‑对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和阿莫西林反应，脱保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质G。本发明阿莫西林杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。

技术领域

本发明涉及一种阿莫西林杂质G的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)属于β-内酰胺类抗生素，是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。可用于溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。

阿莫西林杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内对阿莫西林仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种反应条件温和、所得产物纯度高的阿莫西林杂质G的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种阿莫西林杂质G的制备方法，其包括以下步骤：

由式(Ⅰ)所示D-对羟基苯甘氨酸制备式(Ⅱ)所示化合物；

式(Ⅱ)所示化合物与阿莫西林反应，制备式(Ⅲ)所示化合物；

由式(Ⅲ)所示化合物制备式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物即为阿莫西林杂质G；

阿莫西林杂质G的分子式为C₂₄H₂₆N₄O₇S，分子量为514.5。本发明制备阿莫西林杂质G的反应过程如下式所示：

本发明阿莫西林杂质G的制备方法为D-对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和阿莫西林反应，脱保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质G。本发明阿莫西林杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。

作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

(1)向D-对羟基苯甘氨酸中加入有机溶剂A，搅拌后加入强碱和二碳酸二叔丁酯，进行反应，然后去除有机溶剂A，得到式(Ⅱ)所示化合物；

(2)向步骤(1)所得式(Ⅱ)所示化合物中加入有机溶剂B，搅拌溶解后加入阿莫西林；然后加入三乙胺搅拌溶解，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，进行反应，得到式(Ⅲ)所示化合物；

(3)加入三氟乙酸，搅拌继续反应得到阿莫西林杂质G反应液；

(4)分离纯化步骤(3)所得阿莫西林杂质G反应液，得到阿莫西林杂质G。