[发明专利]一种JAK抑制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、代谢物、溶剂化物和氘代化合物，所述的化合物为JAK抑制剂，能预防和/或治疗人和/或动物的炎症性疾病及癌症。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种JAK抑制剂及其制备方法。

背景技术

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)，许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2～7(IL-2～7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)，很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)，而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

转录因子STAT(signal transducer and activator of transcription)，STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。