[发明专利]一种1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的合成方法

说明书

本发明涉及一种1，3，2'‑N，N，N‑三乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将庆大霉素C1a溶于溶剂中，加入Boc化试剂，搅拌反应；2)反应液冷却，加入乙酸酐和碱，搅拌反应，加水，去除溶剂，浓缩；3)浓缩液加盐酸，搅拌反应，加氨水中和，浓缩；4)浓缩液用硅胶柱层析分离纯化得到1，3，2'‑N，N，N‑三乙酰基庆大霉素C1a。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，一种氨基糖苷类化合物中间体的制备方法,具体来说是一种1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的合成方法。

背景技术：

硫酸依替米星，结构式如下：

化学名称：O-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺硫酸盐

分子式(C₂₁H₄₃N₅O₇)₂·5H₂SO₄

分子量：1445.58

硫酸依替米星是一种庆大霉素C1a的衍生物，目前有注射剂产品上市。

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。其制剂硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。

6′-N-乙基庆大霉素C1a，化学结构如下：

其为硫酸依替米星原料药以及制剂中残留的主要杂质之一，国内外均没有6′-N-乙基庆大霉素C1a标准品出售。

在硫酸依替米星原料药及其制剂的质量标准提高研究过程中，不可避免的需要使用到杂质对照品。因此，制备出纯度高的6′-N-乙基庆大霉素C1a的对照品对于提高硫酸依替米星药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。而其中间体1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的制备对于获得高纯度6′-N-乙基庆大霉素C1a至关重要。

中国专利申请号：201910746675.3公开了一种6′-N-乙基庆大霉素C1a的制备方法，其中包括了对于有关物质1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的合成，其化学结构如下：

本发明特别针对1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的制备方法进行了研究，参考中国专利申请号：201910746675.3公开的内容，在该专利中，在Boc化保护时使用了三乙胺作碱，碱性过强导致位阻效应不显著，反应选择性变差，副反应增加。反应中，在Boc化保护后使用乙酸乙酯，进行分液浓缩等后处理，操作复杂。反应中，使用强碱氢氧化钠调节溶液pH，继而浓缩，容易导致溶液pH增大导致水解副反应的发生。

本发明提出了不同的技术方案，庆大霉素C1a于溶剂中直接加入Boc化试剂，无需加入额外的碱，利用自身碱性和位阻效应对6′-N进行保护，无需后处理，再直接在反应中加入乙酰化试剂和碱，对1、3、2′位的N进行保护，具有操作简单，副反应少，收率高且合成效率高的优点。盐酸脱Boc保护后，以氨水中和调节pH，条件温和，危险性小。

本发明提供了一种1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的合成方法，

发明内容：