[发明专利]一种化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种化合物，所述化合物为式I或II所示化合物，或者为式I和式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其应用。本发明提供了新的化合物，该化合物能够用于特异性的靶向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，并且螯合铜后的配合物可通过跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，可用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病。

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及一种特异性的靶向螯合肝细胞内沉积铜的铜螯合剂化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其应用，属于有机化合物技术领域。

背景技术

铜是生命活动所必需的重要元素，铜在体内的代谢平衡对人体至关重要，正常情况下大部分的铜在小肠上部被迅速吸收后，经门静脉转运至肝脏部位，被肝细胞充分摄取并以金属硫蛋白形式贮存；同时通过溶酶体合成铜蓝蛋白进入血液循环，而过量的铜则通过ATP酶转运进入胆汁存贮或排泄等来维持体内平衡。

肝脏是铜在体内存储和代谢的主要器官，大量研究表明铜过载不仅使癌细胞增殖更为迅速，而且还促使癌细胞发生侵袭和转移。铜过载是导致肝癌发生发展的一个重要危险因素，它将引发一系列的严重后果：肝脏部位积累的铜不仅直接造成细胞毒性，而且使胞内的H₂O₂通过Fenton反应产生大量的羟自由基造成细胞膜脂质和线粒体膜脂质的氧化损伤，引起细胞异常增殖，激活致癌基因，最终诱发癌症；而细胞的氧化损伤又进一步加剧肝脏代谢功能障碍，致使更多的铜沉积，导致铜代谢障碍的恶性循环。因此，及时有效地清除肝脏内沉积的铜是恢复铜代谢功能的必要前提，也是遏制正常肝细胞向肝细胞癌转化，预防肝癌发生或扩散的重要屏障。

肝病患者肝脏内的铜含量是正常人的5～10倍，而患胆汁性肝硬化患者肝脏内的铜含量要比正常人高60～80倍。铜的沉积导致肝癌细胞内多种含铜蛋白及铜酶活性或表达异常，典型的如铜蓝蛋白(原发性肝癌定性诊断中具有重要参考价值)和铜锌超氧化物歧化酶(SOD1，体内主要的抗氧化酶，铜是影响该酶催化活性的关键)活性的变化。铜沉积导致SOD1酶活性异常，并可能由此加剧细胞的氧化损伤，进而诱发细胞癌变。如果不能及时有效的清除肝组织中沉积的铜和迅速恢复铜的代谢平衡，很大程度上存在诱发正常细胞向肝细胞癌转化的潜在威胁。因此，过量的铜可能是潜在的遏制肝细胞癌化的靶点，而利用铜螯合剂靶向去除肝细胞中沉积的铜也可能成为肝细胞癌预防或治疗的新手段。

目前治疗体内铜代谢紊乱及消除铜沉积的主要药物及制剂就是铜螯合剂如四硫代钼酸盐类(MoS₄^2-，TM，ATN-224等)，D-青霉胺，二乙胺二硫代氨基甲酸酯(DDC)及氯典羟喹(CQ)等。其中具有代表性的MoS₄^2-是一种已完成二期临床试验的可口服铜螯合药物，在铜代谢紊乱治疗中取得了良好的效果，在动物研究模型中表现出显著的抗癌细胞增殖和抗血管生成活性。然而此类螯合剂的明显不足包括：(1)对细胞缺少选择性，不能特异性的针对铜大量沉积部位如肝细胞或癌细胞进行靶向螯合清除，导致严重破坏胞内铜的内稳态，如MoS₄^2-和DDC；(2)多数螯合剂由于带负电荷，故难以透过细胞膜以致治疗效率低下；(3)部分螯合剂具有明显的副作用：如D-青霉胺过度螯合铜导致肝组织内铜耗竭，CQ则导致细胞神经毒性；(4)不能对螯合后的铜实现再释放，对体内铜代谢失衡缺乏辅助恢复功能。因此有必要开发抑制效果明显、毒副作用小、特异性显著的新型肝细胞或癌细胞靶向螯合抑制剂。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关现有技术中的部分技术问题。为此，本发明的目的之一在于提出一种化合物，其具有能够用于特异性的定向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，并且螯合后的铜配合物跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，增加铜在胞内的可利用性及辅助恢复铜稳态，从而达到可用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病的目的。