[发明专利]一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法

说明书

一种尼达尼布中间体的新方法，涉及一种具体的化合物2‑氯‑N‑甲基‑N‑(4‑硝基苯基)乙酰胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应生成2‑氯‑N‑对硝基苯基乙酰胺，再与甲基化试剂发生甲基化反应得到目标产物2‑氯‑N‑甲基‑N‑(4‑硝基苯基)乙酰胺。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料市场供应充足且来源广泛，并且各步反应比较彻底，反应条件温和，易于控制，可应用于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成新方法。

背景技术

尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种口服药物，是首个、也是唯一一个获得FDA批准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂，其合成工艺中的关键中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺专利WO200862182、WO2018160967有报道，如图1所示，以对溴硝基苯为起始物料，与一甲胺在高压下缩合，再与氯乙酰氯酰胺化得到产品。

该方法在制备N-甲基-4-硝基苯胺过程中，需高温高压，反应条件苛刻，制约了大规模的工业化生产。

本专利提供了一条全新的合成路线，以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应再与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到目标产物2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。新方法通过简洁的工艺步骤，温和的反应条件，使得该中间体能进行规模化生产，并有效的控制了产品的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、反应条件温和且便于操作尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成新方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下：一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成的新方法，如图2所示，该方法按照如下步骤：以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应再与甲基化试剂发生甲基化反应得到目标产物2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。

进一步的，上述的制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，按照如下步骤获得：

A．2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备

将对硝基苯胺1倍、甲苯2~6（重量比）、缚酸剂1~3（摩尔比）、水2-4（重量比）加入反应容器，搅拌20~60分钟，控制温度15℃加入氯代乙酰剂1~3（摩尔比），1~3小时滴完，滴完于室温搅拌1~4小时，旋转蒸发掉甲苯，过滤，烘干得到一定纯度的2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺；

B．2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备

将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺1倍、二氯甲烷1~3（重量比）、水1~5（重量比）碱性催化剂1~4（摩尔比）加入反应器中，控制温度25~30℃滴加甲基化试剂1~3（摩尔比），加毕，室温至50~60℃搅拌保温2~4小时，冷却至5~10℃，旋转蒸发，过滤，烘干得所述2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。

进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异醇胺、吡啶的一种或几种。

作为本发明的一种优选方式，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用的缚酸剂为碳酸钠。

进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用氯代乙酰氯选自氯代乙酰氯、氯代乙酰溴、氯乙酸酐。