[发明专利]一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明专利公开了一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法。碳酸司维拉姆组合物包括60～90重量份的碳酸司维拉姆，5～20重量份的微晶纤维素，0.1～5重量份的二氧化硅，5‑10重量份的纯化水和0.1‑5重量的硬脂酸镁。其中碳酸司维拉姆原料药需满足以下条件：孔隙率E_总为45％～65％，松密度为0.5～0.7g/ml，休止角为30～50°。所制得的碳酸司维拉姆片剂具有硬度高的特点，即10～20KN的压片压力即可保证制得的片芯硬度达到300N以上。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法。

背景技术

高磷血症是慢性肾脏病的常见并发症，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素，与冠状动脉、心瓣膜钙化等严重心血管并发症密切相关。目前，治疗高磷血症的手段主要有控制饮食、血液透析以及服用磷结合剂等手段。控制饮食往往造成患者营养不良，常规透析方式(每周3次，每次4h)通常无法完全清除体内多余的磷且价格昂贵、患者顺应性差。常用的磷结合剂包括铝制剂如氢氧化铝凝胶，其可在肠道内和磷结合，但可致便秘，长期用药可致铝蓄积中毒；钙制剂如碳酸钙、醋酸钙，该药价廉、易耐受、疗效确切，但易致高钙血症及血管、关节周围钙化；镁制剂如醋酸镁，口服可将血磷浓度长期控制在正常范围，也不会发生高镁血症，但大剂量镁盐可致腹泻.。

碳酸司维拉姆(Sevelamer Carbonate)是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名RenvelaR。碳酸司维拉姆为一种非吸收型磷酸结合交联聚合体，不含钙或其它金属，含多个胺根且各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根以降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度。碳酸司维拉姆是盐酸司维拉姆的替代产品，是一种无钙、无金属的非吸收性磷酸盐结合剂且效果更好。

碳酸司维拉姆化学名为：聚(丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐。化学结构式：

其中，a,b＝伯胺基团数(a+b＝9)；c＝交联基团数(c＝1)；m＝很大的数目，以表示延伸的聚合物网络结构。

碳酸司维拉姆片，规格为800mg/片或400mg/片，即每片包含碳酸司维拉姆原料药800mg 或400mg，原料在处方中占比约80％。由于碳酸司维拉姆具有吸湿、高膨胀性的特点，制剂生产中表现出较差的可压性，压制的素片往往具有硬度低，脆碎度高，容易掉粉等缺陷，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足片剂的一般要求。

现有技术对司维拉姆片剂制造中的上述技术问题的解决进行了尝试，其问题的解决或着眼于碳酸司维拉姆片处方工艺优化，或着眼于对主药的水分或粒径进行限定和优化，以改善司维拉姆的可压性。

已有发表文献中，对盐酸司维拉姆可压性的报道相对较多，如文献CN1202812指出控制片剂中主药盐酸司维拉姆含水量3％-10％之内，即使加入很少的辅料也能够直压成型，实施例中压片压力最大为4000kg，所得片剂硬度最大为321N，但一般都在200N以下。文献CN 1147509C 提示粒径在500μm以下的比例占90.0％以上的盐酸司维拉姆单独使用或根据需要与特定的添加剂并制成片剂，所得片剂具有硬度高、磷酸结合性能优、崩解迅速的优点，实施例中最大压片压力1750kg,片剂最大硬度239N，一般都在200N以下。