[发明专利]重组IFN-λ1蛋白在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用

说明书

本发明涉及重组IFN‑λ1蛋白在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用。为解决骨感染所导致严重炎症性骨丢失状态时，其因大量炎症因子释放触发的因破骨细胞过度激活而引起的骨代谢失衡的问题，申请人经实验摸索发现重组IFN‑λ1蛋白可以调控破骨细胞分化融合的过程，减少破骨细胞分化过程中的炎症因子释放，以解决在炎性状态下破骨细胞过度激活的难题，达到保护炎症性骨丢失效果。

技术领域

本发明属于骨科生物防治技术领域，涉及重组IFN-λ1蛋白在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用。

背景技术

骨感染是骨折及骨科手术最常见而严重的并发症之一，既往因对其认识和治疗手段的局限而一直困扰着临床医生。金黄色葡萄球菌是其主要致病菌，约占创伤性骨髓炎检出致病菌的65％～70％。骨感染后常常导致过度的炎症性骨质破坏、骨不连，造成骨折不愈合或延迟愈合。成骨细胞及破骨细胞是参与骨重建的主要细胞，二者共同调节使骨组织保持动态平衡。在感染状态下，急、慢性的炎症刺激可以改变这种动态平衡，影响骨的愈合。因此，开发一种可以通过强效抗炎的作用达到调节骨基质平衡的药物是一种可行的策略。

正常骨组织通过骨修复重建自身微小损伤，保持结构、载荷和钙离子的稳态平衡。成骨细胞(Osteoblast，OB)和破骨细胞(Osteoclast，OC)是骨重建过程中的两种主要细胞。在生理状态下，成骨细胞与破骨细胞共同作用，保持骨形成与骨吸收的动态平衡。在骨感染状态下，由于持续性的金黄色葡萄球菌及毒力因子的作用，促进大量炎症因子的释放，可能使成骨细胞和破骨细胞的正常生物学行为发生改变，打破这种动态平衡。

破骨细胞(Osteoclasts)由单核细胞/巨噬细胞系分化而来，是人体骨骼系统中唯一具有吸收和重塑骨骼形态的生理性多核巨细胞。骨感染导致的过度骨质丢失除了与成骨细胞的功能受到抑制以外，还可能与破骨细胞的过度活化有关。在破骨细胞的分化过程中，两种细胞因子RANKL和M-CSF起到了至关重要的作用。活化的NFATc1促进破骨细胞标记基因的表达，如抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和调节破骨细胞生成和吞噬骨基质功能的组织蛋白酶K(cathepsin K(CTSK))等。在金黄色葡萄球菌感染存在的情况下，大量的炎性细胞被募集至感染部位，释放大量的炎症介质可能促进破骨细胞的分化。通常情况下，促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-11、IL-17等通过增加破骨细胞分化，促进骨吸收增强。近期，有文献报道金黄色葡萄球菌可直接促使破骨细胞分化。另外，金黄色葡萄球菌的毒力因子如肽聚糖以及脂多糖(LPS)可以直接作用于破骨细胞，促使破骨细胞形成。金黄色葡萄球菌所释放的脂多糖(LPS)导致的骨感染中，成骨细胞及破骨细胞的正常生物学行为会发生一系列改变，正常的骨重建过程改变，导致骨不连或过度的骨质丢失。金黄色葡萄球菌及其毒素通过直接或间接方式损伤成骨细胞与破骨细胞共同维持的骨基质动态平衡，抑制成果细胞活性，诱导其凋亡，使成骨分化过程受到抑制；同时，促进破骨细胞分化，使骨吸收能力增强。

在不同起源的造血细胞被细菌感染后可诱导表达干扰素λ1(Interferonλ1，IFN-λ1)。IFN-λ1通过结合特殊的异二聚体受体复合物起始信号的转导和发挥生物学作用，其与Ⅰ型IFN共享相同的JAK-STAT信号传导途径，促进一组共同基因的表达。因此，IFN-λ1表现出一些与Ⅰ型IFN相同的性质，如抗炎、抗病毒、抗增殖、体内抗肿瘤及免疫调节等生物学活性。有文献报道，对不同的单核细胞进行对比后发现，用LPS刺激外周血单核细胞，只产生IFN-λ1，而且IFN-λ1的表达量比用LPS刺激不成熟或成熟的树突状细胞的表达量低。但是，未见IFN-λ1用于炎症性骨丢失治疗的相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供重组IFN-λ1蛋白在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

重组IFN-λ1蛋白在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用。