[发明专利]一种枸橼酸托法替布缓释片及其制备方法

说明书

本发明旨在提供一种每日服用一次的枸橼酸托法替布缓释片及其制备方法，其特征在于，含药片芯外包有一层缓释衣膜。其中含药片芯包括：占片重2％～20％的枸橼酸托法替布，20％～50％的骨架材料，40％～80％的稀释剂，0.1％～3％的润滑剂；缓释衣膜包括：占片重1％～5％的阻滞剂，3％～15％的致孔剂；包衣增重占片芯重量1％～15％。该缓释片通过缓释骨架片芯外加缓释衣膜的方法，使得药物在一段时间内的缓慢释放，避免了普通片剂血药浓度波动大的不足，也降低了服药频率，提高了患者顺应性。此外，该发明制剂处方及制备工艺简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明为涉及枸橼酸托法替布的一种药物剂型及其制备方法，属于化学药物药物制剂领域。

背景技术

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种临床发病率及致残率均较高的慢性自身免疫性疾病，其主要病理特征是慢性进展性滑膜炎，可发生于任何年龄。RA临床可引起多种症状，其主要表现为手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，从而导致关节畸形及功能丧失。

目前市面上治疗RA的药物主要由以下几种：非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、类固醇激素、抗类风湿药物(Disease-modifyingantirheumatic drugs，DMARDs)及生物制剂等。然而，其中绝大部分药物只能起到缓解疼痛，减轻炎症的作用，并不能从根本上解决RA的进展。并且一些生物制剂如：阿达木单抗、英利昔单抗、利妥昔单抗等均为蛋白质药物，不仅价格昂贵，且需静脉注射服药，用药不便，患者顺应性较差。

JAK激酶家族是一类非受体酪氨酸蛋白激酶，共有四个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)。其中JAK1、JAK3均与免疫调节密切相关，而且JAK3功能缺失可导致严重的免疫缺陷。托法替布(tofacitinib)是选择性JAK1、JAK3抑制剂，其通过调节JAK在细胞膜上的信号传导途径，阻止信号转导和转录激活因子(STAT)的磷酸化和活化，从而发挥作用。

托法替布为辉瑞公司研制开发的一种新型JAK抑制剂，其目前共有两种剂型上市，即枸橼酸托法替布片(5mg/片)和枸橼酸托法替布控释片(11mg/片)，活性成分均为枸橼酸托法替布。其中枸橼酸托法替布片(商品名：XELJANZ)于2012年11月，枸橼酸托法替布控释片(XELJANZ XR)与2016年2月于美国FDA批准用于治疗对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的中度至重度的成年RA患者。目前国内上市的进口制剂仅有辉瑞公司的枸橼酸托法替布片，以及国产持有批文的也仅有正大天晴药业和齐鲁制药两家企业。且以上国内上市制剂均为5mg规格的普通片，患者需每日两次服用，血药浓度波动较大且患者顺应性较差。

为了克服普通片的不足之处以及对缓控释制剂的深入研究，目前国内已有托法替布缓释制剂的相关文献公开发表。中国专利申请号CN 108066319A，发明名称为：一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法，该发明提供了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸胶囊剂的制备方法，其特征在于以复配骨架型缓释材料为骨架的含药丸芯以及丸芯外包覆肠溶包衣的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸。该专利虽然通过对骨架材料的复配使用，达到了药物在24h以内的平稳释放，但是未提供体内的药动学数据，未能清楚说明其体内的生物利用度情况如何。并且该肠溶微丸胶囊剂处方复杂，制备工艺繁琐，工业化生产难度较大且成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布缓释片的制备方法，该缓释片成分及制备工艺简单，并且可在12h内缓慢释放药物，使其可长期在体内维持平稳有效的血药浓度，减少给药次数，改善患者顺应性。