[发明专利]咪康唑及其衍生物作为TGR5激动剂的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。所述的咪康唑及其衍生物结构式如下。所述咪康唑及其类似物能够激活TGR5活性，能够用于治疗或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。

背景技术

TGR5受体为胆汁酸膜受体，与2002年Maruyama和Kawamata首次发现，由330个氨基酸组成，包含7个跨膜结构域，属于GPCR家族。TGR5主要分布在胆囊、肠道、脂肪组织、肌肉组织和胆囊中。TGR5在多种生理过程中发挥着重要的调节作用，比如能量代谢、免疫炎症反应、肝胆系统功能、胃肠道系统功能等。

TGR5受体目前在能量代谢的调控方面研究最为充分，肠道TGR5受体的激动可以促进肠道L细胞分泌GLP-1、GLP-2和PYY(peptide tyrosine-tyrosine,由回肠和结肠细胞分泌，能够促进饱腹感)。GLP-1可以促进血糖水平依赖的胰岛素分泌、抑制糖原分解、抑制食欲、减缓胃肠道排空并增加外周组织对于葡萄糖的摄取。PYY水平升高可以增加饱腹感、减少食物摄取。另外TGR5受体调节胰岛α和β细胞的功能，从而起到降糖的效果。胰岛β细胞上TGR5受体的激活可以直接促进胰岛素的分泌，而胰岛α细胞上TGR5受体的激活，通过Epac通路，促进GLP-1的分泌，从而间接地促进胰岛素的分泌。以上研究表明TGR5激动剂在治疗糖尿病、肥胖症等代谢性疾病方面具有潜在的治疗价值。

目前在研的TGR5激动剂，主要包括甾体类和非甾体类化合物。其中甾体类TGR5激动剂中INT-777为选择性的TGR5激动剂，能够在小鼠中增加能量代谢，减少体重的上升，减轻肝脏脂肪的含量，对血糖高及脂肪肝产生有益的治疗效果。但是，甾体类激动剂尚存在选择性较差，具有毒副作用较强等缺点。在研的非甾体类TGR5激动剂主要包括：双取代异噁唑甲酰胺类和氨甲基喹啉类。

我们借助计算机辅助药物设计手段，进行虚拟筛选，体外活性测试发现咪康唑具有较强的TGR5激动活性，在其结构基础上进行结构优化及体外活性评价。该类分子首次被发现具有TGR5激动活性，结构新颖，具有较大的研究价值。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。

为了实现上述目的，本发明提供的咪康唑及其衍生物的结构通式如下：

其中，X为C或N；Y为C或N；Z为C或N；

R₁选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基或(C₁-C₆)烷基硫基、被单或二(C₁-C₆烷基)取代的氨基、(C₁-C₆)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C₁-C₆)烷基亚磺酰基、(C₁-C₆)烷基磺酰基、(C₁-C₆)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C₁-C₆烷基)取代的氨基甲酰基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基；