[发明专利]利多卡因的制备方法

说明书

本发明公开了制备利多卡因的方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)采用2,6‑二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6‑二甲基苯胺；(2)将得到的中间体2,6‑二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺；(3)将得到的中间体氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。本发明的方法工艺过程简单方便，操作环节少，利多卡因的收率较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99.5％以上，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于麻醉剂合成技术领域，具体涉及利多卡因的制备方法。

背景技术

利多卡因是医用临床常用的局部麻醉剂，1963年用于治疗心率失常，目前是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的药物，是急性心肌梗死的室性早搏、室性心动过速及室性震颤的首选药。

目前利多卡因的合成方法仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、碳酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mo1/L KOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。

但是，上述传统方法的操作过程复杂，收率较低，成本较高，且反应过程中使用的甲苯会对环境造成不良影响。因此，如何提高利多卡因的产品收率，降低成本，将其工艺向绿色环保化学方向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有生产利多卡因技术中存在的问题，本发明提供了一种工艺简单、操作方便、成本低廉、绿色环保的利多卡因制备方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

本发明提供制备利多卡因的方法，包括以下步骤：

(1)采用2,6-二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6-二甲基苯胺；

(2)将步骤(1)得到的中间体2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾或碳酸钠的存在下反应，二氯甲烷或吡啶为溶剂，制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺；

(3)将步骤(2)得到的中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，采用正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因；或者采用丙酮为溶剂，回流至反应完全，浓缩除去溶剂，然后加入正己烷溶解重结晶，得到利多卡因。

在一个实施方案中，制备利多卡因的方法包括以下步骤：

(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备

在反应容器中加入2,6-二甲基硝基苯、Pd/C和甲醇，通入氢气进行还原反应，过滤，回收Pd/C可循环利用；滤液经减压蒸馏，回收甲醇可循环利用，剩余液体即为2,6-二甲基苯胺。该步骤反应条件温和，绿色环保，由于操作步骤少，过程简单，因此产物纯度和收率高。

(2)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备

在反应容器中加入2,6-二甲基苯胺、碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氯乙酰氯，室温下反应0.5-2h。蒸馏除去二氯甲烷，用纯化水洗涤后得到氯乙酰-2,6-二甲基苯胺。

(3)利多卡因的制备