[发明专利]一种手性β-氨基醛类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的手性β‑氨基醛类化合物的不对称合成方法，所述的不对称合成是以式(Ⅱ)所示的亚胺和式(Ⅲ)所示的醛作为反应物，在有机溶剂中进行反应，其特征在于：所述的反应在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行；所述的手性催化剂选择下列之一：所述的聚合物选自PEG和/或PPG；本发明利用PPG/PEG与手性催化剂构建超分子催化剂用于手性β‑氨基醛类化合物的不对称合成，显著提高了产物收率。

(一)技术领域

本发明涉及一种手性β-氨基醛类化合物的不对称合成方法。

(二)背景技术

在过去几十年中，不对称合成领域取得了令人瞩目的成就，2001年的诺贝尔化学奖被授予给从事不对称催化反应研究领域的化学家William S,Knowles Ryōji Noyori和K.Barry Sharpless以表彰他们在不对称催化领域所作出的重要贡献。有机小分子催化剂的使用已一个多世纪了，但在过去的10多年里才蓬勃发展，并成为继过渡金属催化和生物酶催化之后对映性选择反应又一重要分支。其中过渡金属催化特点：(1)反应条件比较苛刻，一般对水、空气比较敏感；(2)反应中会不可避免引入重金属，对产物及环境产生污染。而传统的生物酶催化特点：(1)专一性，一种酶只能对应一种催化反应；(2)催化反应稳定性较差，底物有很大的限制，而且产品不易分离提纯；(3)酶的培养也比较困难，而且需要严格的培养条件，且价格昂贵。相比较金属催化及酶催化，有机小分子催化具有以下特点：(1)健康、无毒、廉价、易操作，商业上可购买；(2)反应条件温和，可在高浓度下反应，从而避免大量溶剂的浪费；(3)普适性较好，一种催化剂能催化多种类型反应；(4)可通过一些载体进行负载，实现催化剂的回收再利用。

其中脯氨酸及其衍生物作为一类典型有机小分子催化剂也得到广泛关注和深入研究。脯氨酸第一次作为有机催化剂出现在20世纪70年代，Hajos和Eder报道使用了脯氨酸催化剂，脯氨酸作为有机小分子在催化的不对称反应中一般具有以下优点：(1)简单稳定、结构鲜明、功能明确、可修饰、自然界含量丰富的非金属有机小分子，在多种不对称催化反应中表现出较好的催化性能；(2)二级胺结构，其吡咯环骨架既增加了其pKa值，更具亲核性，又使分子具有了刚性，更易于在稀胺和亚胺过渡态结构间转化；(3)结构上既含有羧基又含有氨基，在反应中既可以作为酸又可以作为碱，类似于酶催化性质；(4)脯氨酸分子是手性双齿配体结构，能够形成具有催化活性的金属配合物；(5)催化的反应条件要求不苟刻，不需要严格的惰性氛围；(6)反应时无需对底物进行修饰；(7)难溶于有机溶剂易溶于水，回收利用方便简单；(8)根据催化反应的需要，将脯氨酸进行修饰，使其具有高活性、高选择性、较广催化范围。

虽然有机小分子催化剂能催化合成医药、农药以及精细化工产品中间体，但因其反应时间长、催化剂用量大及收率或ee值不高而限制了其工业化应用，因此设计、发现更高反应活性、更高效、能产生更好产值的催化剂是主要的目标。近年来，手性有机超分子催化不对称反应正崭露头角，其主要手段是通过各种相互作用(氢键作用、金属配位键作用、静电作用、疏水作用)自组装形成超分子组装体使其催化效率提高，在主体催化剂结构不变的前提下，调控分子间弱相互作用和催化环境使催化剂与底物以共价和非共价联合作用来引导反应，提高收率及ee值，是一种全新的催化理念。

使用超分子催化策略已经在某些转化反应中的反应活性及选择性取得了显著的改善，但是通过简单、廉价易得的非手性PEG/PPG主体与手性分子客体以非共价键相互作用的不对称反应还很少报道且存在巨大的挑战。PEG/PPG作为新颖的绿色溶剂，PEG/PPG作为溶剂的优点：(1)是生物兼容的；(2)聚合物在可接受的价格范围内可行；(3)只需低浓度量的催化剂；(4)高实用性、简单的检查过程。已经受到越来越多的研究者的关注，由于PEG/PPG其链状结构能与金属正离子形成化合物，尤其在相转移催化剂反应中应用较多，而脯氨酸在一般有机溶剂中溶解度较低，类似于相转移催化剂是非均相催化。根据本课题组之前工作及相关研究，添加PEG/PPG系列形成超分子催化剂，主要改进可调的氢键供体基团以增加双活化能力，或增进催化剂在有机溶剂中的溶解度。

(三)发明内容