[发明专利]一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法

说明书

本发明属于一种甾体激素制备领域，具体是涉及到一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法，制备氟苯尼考中间体的方法，将(4R，5R)‑2‑二氯代甲基‑4‑羟甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑(甲砜基)苯基)噁唑啉加入到制备好的ishikawa试剂中，搅拌均匀，反应完成后，得到氟苯尼考中间态化合物；将氟苯尼考中间态化合物在微通道反应系统中，控制温度为130～160℃，1.6～2.0Mpa条件下，进行氟代反应，得到氟苯尼考中间体，本发明的氟苯尼考中间态物质为可溶物质，在用微通道反应器制备氟苯尼考中间体时，不会堵塞反应容器，安全可靠。

技术领域

本发明属于一种甾体激素制备领域，具体是涉及到一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法。

背景技术

目前生产氟苯尼考的工艺都是参照Clark于1995年在US5382673里公开的方法，将(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉利用ishikawa试剂实现了一步伯羟基氟化的过程，该步反应用二氯甲烷作溶剂，在高温高压下反应2-3小时，得到氟苯尼考关键中间体，即(4S，5R)-2-二氯代甲基-4-氟代甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉，再用乙酸钾催化水解得氟苯尼考。反应式如下：

据统计氟苯尼考全球的使用量每年都在7000吨左右，目前工艺需要使用3000-5000L的高压釜进行该步反应，此方法需要使用二氯甲烷作溶剂，常压下其沸点为39.75℃，反应时升温至100℃左右，高压釜压力会上升至6个大气压，存在很大的安全隐患。一旦出现泄漏，势必会造成大量高温二氯甲烷放出，严重危害操作人员和附近环境，同时高压下反应也存在反应釜爆炸的安全隐患。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法，本发明的氟苯尼考中间态物质为可溶物质，在用微通道反应器制备氟苯尼考中间体时，不会堵塞反应容器，安全可靠。

本发明的内容包括氟苯尼考中间态化合物，其结构式为，

一种制备氟苯尼考中间体的方法，将(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉加入到ishikawa试剂中，搅拌均匀，反应完成后，得到氟苯尼考中间态化合物；

将氟苯尼考中间态化合物在微通道反应系统中，控制温度为130～160℃，1.6～2.0Mpa条件下，进行氟代反应，得到氟苯尼考中间体；

反应式如下：

ishikawa试剂为将六氟丙烯通入二乙胺溶液中制备而成。二乙胺溶液所用的溶剂为二氯甲烷。氟苯尼考中间态化合物和二氯甲烷的重量比优选为1:3。

(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉和ishikawa试剂的摩尔比为1:1～1:2。

优选的，氟代反应的温度范围为140～150℃，压力为1.5～1.7MPa，时间为10秒～40秒。

所述微通道反应系统包括依次连接的配料釜、恒流泵、微通道反应器和接受釜。本发明的微通道反应系统为现有技术，美国康宁公司的G4反应器。

本发明的有益效果是，本发明的原料在溶液中的溶解度不好，现有方法是直接将原料：(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉和ishikawa试剂在高温高压下反应，生成氟苯尼考中间体，原料的溶解度对反应没有影响。发明人发现，在用微通道反应系统进行此反应时，由于原料没有完全溶解，呈现颗粒状，而且微通道反应系统的反应时间短，升温和升压速度快，原料在反应体系中难以完全溶解，经常堵塞微通道，反应不能正常进行，严重时，会导致严重安全事故。