[发明专利]氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRAS^G12C抑制剂的用途，对KRAS^G12C具有很好的选择性抑制作用且具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。

目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、吡咯替尼、罗乐替尼、奥希替尼等)，ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(索拉非尼、瑞戈替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。

在肺癌病患里面，经常检测到KRAS突变，约占所有致癌基因突变的32％。其中KRAS^G12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44％。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS ^G12C突变的药物被批准上市。

由于KRAS^G12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRAS^G12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS^G12C抑制剂可以对KRAS^G12C突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

发明内容

本发明第一方面，提供了一种具有通式(I)结构的氮杂七元环类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：

式中：

A、B相同或者不同，且各自独立地选自：CH、CR⁵或N；

C、D、E、F相同或者不同，且各自独立地选自下组：O、S、SO、SO₂、CO、CH、CR^3aR^3b、N、NH、NR^3a；C、D、E、N、F和其连接的嘧啶环上相邻的两个碳形成七元环；其中，R^3a和R^3b各自独立地选自下组：氢、氘、氧、卤素、羟基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；或者R^3a和R^3b及相连的碳原子形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环基；其中，所述七元环可进一步被取代；