[发明专利]Baloxavir marboxil晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种Baloxavir marboxil晶型A和晶型B及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型具有良好的溶解度、稳定性等其他性质。本发明所述制备方法通过将Baloxavir marboxil固体与有机溶剂混合，然后加入反溶剂或者不加反溶剂，搅拌，过滤，可得Baloxavir marboxil晶型A和晶型B；所述制备方法操作简单，条件温和。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及Baloxavir marboxil晶型及其制备方法。

背景技术

Baloxavir marboxil是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世界上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，其结构如下式所示：

目前在TW201808963中公开了晶型I，晶型II和晶型II，该专利中未包含各个晶型的稳定性数据等。

目前已有报道公开的Baloxavir marboxil的晶型，溶解度和稳定性能一般。

药物晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。

现有Baloxavir marboxil晶型的稳定性或溶解性较差；因此开展其晶型研究有重大的意义。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供 Baloxavir marboxil晶型及其制备方法，该晶型具有良好的溶解度和稳定性。

根据本发明的一个方面，本发明提出了Baloxavir marboxil晶型A。

根据本发明的另一个方面，本发明提出了Baloxavir marboxil晶型B。

对本发明所述晶型A和晶型B进行研究，晶型A和晶型B在稳定性、溶解性、溶出等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。

根据本发明的一个方面，晶型A的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列 2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：8.74，9.84，13.17，16.21，17.54，18.62，19.38，21.65，22.27， 24.13，25.69，29.72，31.39。

在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：10.77，14.30，16.44，18.91，20.21，21.98，23.87，26.46，28.30，35.31。

在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：8.74，9.84，10.77，13.17，14.30，16.21，16.44，17.54，18.62，18.91，19.38,20.21， 21.65，21.98，22.27，23.87，24.13，25.69，28.30，29.72，31.39，35.31。

在一些实施例中，所述晶型A具有基本上如图1或图2所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。

在一些实施例中，所述晶型A的差示扫描量热曲线在220℃-225℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，所述晶型A具有如图3所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。

在一些实施例中，所述晶型A具有热重分析曲线(TGA)显示在50℃-150℃间有失重，失重量约为0.27％。