[发明专利]一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用，所述喹唑啉酮类化合物具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示分子结构；其中，R₁为氢、卤基、烷基、烷氧基或硝基；R₂为氢、卤基、烷基或烷氧基；R₃为氢或烷基；R₄为氢或烷基；X₁为‑R₅‑O‑、‑R₅‑NH‑、其中，R₅为烷基、烯烃基或烷烃磺酰基。本发明提供的喹唑啉酮类化合物能够与诸多细菌的苏氨酰转运核糖核酸合成酶结合，可作为苏氨酰转运核糖核酸合成酶抑制剂，能够明显地抑制革兰氏阳性(Gram⁺)和革兰氏阴性(Gram^‑)细菌，属于广谱抗菌药物，在治疗细菌感染方面有良好的发展前景。另外，上述喹唑啉酮类化合物以喹唑啉酮类为原料，原料价廉易得，合成方法简单易操作，产率高，产物稳定。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

抗菌药物广泛用于治疗细菌感染，抗菌药物的滥用导致细菌对抗菌药物产生耐药性。目前，日趋严重的细菌耐药性是临床面临的重大挑战。因此，研发具有新靶标、新作用机制和新骨架的抗菌药物是当前药物研究亟待加强的方向。

氨酰转运核糖核酸合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases,aaRSs)是蛋白质翻译过程中的一组关键酶。它们的功能是连接氨基酸与对应的tRNA，合成氨酰 tRNA，为核糖体合成蛋白质提供原料。细菌一般含有20种aaRSs，各自催化一种天然氨基酸连接到相应的tRNA上。原则上，抑制任意一种aaRSs的活性，细菌的蛋白质合成都会停止或出错，从而抑制细菌的生长与繁殖。目前，细菌异亮氨酰转运核糖核酸合成酶(isoleucyl-tRNAsynthetase,IleRS)的抑制剂Mupirocin (百多邦)已被WHO列入基本药品目录，被广泛用于治疗包括多种耐药性金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性球菌引起的皮肤感染。Mupirocin在临床上的成功应用，证实aaRSs家族是抗菌的有效靶标。

苏氨酰转运核糖核酸合成酶(threnoyl-tRNA synthetase,ThrRS)是aaRSs家族中重要的成员组成，由于其关键的催化功能，是一种潜在的抗感染药物靶标。 ThrRS虽然在真核和原核细胞中普遍存在，但由于真核生物和原核生物该酶在进化过程中产生了巨大的差异，因此，可以利用这一特点开发出具有特异性抑制细菌酶系的药物。并且不同菌种之间都存在这一酶系，可以研发出广谱抗菌药物。但是，现有技术仍缺乏特异性抑制ThrRS的抗菌药物。

所以，亟需研发出新型抗菌药物，从而应对日趋严重的细菌耐药性。

发明内容

本发明为克服上述现有技术所述的细菌耐药性日趋严重的缺陷，提供一种喹唑啉酮类化合物，提供的喹唑啉酮类化合物可作为ThrRS抑制剂，能够特异性抑制ThrRS，对革兰氏阳性(Gram⁺)和革兰氏阴性(Gram^-)细菌均具有良好抑制效果，属于广谱抗菌药物。

本发明的另一目的在于提供上述喹唑啉酮类化合物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供上述喹唑啉酮类化合物在制备抗细菌感染药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种喹唑啉酮类化合物，具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示分子结构；

其中，R₁为氢、卤基、烷基、烷氧基或硝基；R₂为氢、卤基、烷基或烷氧基；R₃为氢或烷基；R₄为氢或烷基；