[发明专利]具有双重受体激动作用的胰高血糖素衍生肽及其用途

说明书

本发明提供具有双受体激动作用的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，包含具有以下通式Ⅰ序列的多肽：通式Ⅰ：HX²QGTFTSDX¹⁰SX¹²YLX¹⁵EX¹⁷X¹⁸AX²⁰EFX²³X²⁴WLX²⁷X²⁸X²⁹X³⁰X³¹，其中，X²、X¹⁰、X¹²、X¹⁵、X¹⁷、X¹⁸、X²⁰、X²³、X²⁴、X²⁷、X²⁸、X²⁹、X³⁰和X³¹的定义与权利要求书和说明书的定义一致。本发明还提供所述多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐的用途。所述多肽是基于GC天然序列设计的变体，通过GC/GLP‑1受体的双重激动对能量代谢产生协同影响，有效降低血糖的同时可减轻体重、改善体脂水平，比单一受体激动剂在糖尿病、肥胖、代谢综合征以及非酒精性脂肪肝等疾病状态的改善更具潜力。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及具有胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1受体双重激动作用的多肽以及其用途。

背景技术

肥胖是引起多种疾病的风险因素，已成为全球性的公众健康问题。尤其是包括2型糖尿病(T2DM)的代谢综合征、心血管病、非酒精性脂肪肝等常见疾病，其发病率与病程进展与肥胖密切相关。多项大样本临床研究发现，与正常体重人群相比，心血管代谢多重疾病的发病率在BMI25.0–29.9kg/m²、30.0–34.9kg/m²和BMI35.0kg/m²的超重、肥胖或严重肥胖人群分别高出2倍、5倍、15倍(Lancet 2,e277–e285，2017)。研究表明，80～90％的T2DM患者超重或肥胖，适度的减重(4～5kg)有利于预防和控制病情，包括减少患病率、控制血糖和致残(死)率(Curr.Med.Res.Opin.2011,27(7),1431-1438)。

饮食控制和锻炼是最理想的减轻体重手段，但一般收效不佳。肥胖的药物干预疗效有限或存在多种风险，包括严重的心血管影响和因中枢神经作用引起的精神症状等副作用。至目前为止，少有药物单独使用能够达到超过5-10％的体重减轻幅度。T2DM治疗药物中只有SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂类对体重控制有良性效果。减肥手术效果显著，但手术风险较大，而且长期效应仍不确定。因此，用于控制体重的药物仍存在巨大的临床需求，兼具原发病症治疗作用并能够安全有效地控制体重的药物是理想的选择。

机体的血糖和能量调节信号系统是由多种因子维持精细的平衡，包括不同的多肽类激素。前胰高血糖(pro-glucagon)是一种具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中被加工生成胰高血糖素(GC)、胰高血糖素样肽-1、2(GLP-1，2)及胃泌素等多种胰高血糖素原的衍生肽，这些激素参与葡萄糖体内平衡、胰岛素分泌、胃排空、肠道生长以及食物摄取等多种生理功能的调节。因此，基于胰高血糖素原的肠道激素的治疗已成为代谢病领域深受关注的研究方向。

GC是对应于前胰高血糖素的33至61位氨基酸组成的含29个氨基酸的衍生肽，在胰腺α细胞加工生成，在机体饥饿、寒冷等应激状态下作用于肝脏，通过糖分解和糖异生作用使血糖水平升至正常范围。除升血糖作用外，动物和人体试验结果表明GC还具有发热、增加饱腹感、脂解、脂肪氧化、生酮等作用，长期给药可以改善能量代谢，包括减轻体重，但这些对能量代谢的有益作用因其固有的升糖作用未能得以应用。