[发明专利]N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供一种N‑苄基‑3‑氧代哌啶‑4‑羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，包含如下步骤：(1)制备中间体2：将N‑苄基甘氨酸乙酯溶解于有机溶剂中，加入4‑卤代丁酸乙酯、碱，反应得到N‑苄基甘氨酸乙酯；(2)将所述中间体2溶解于有机溶剂中，与碱反应，反应完毕后调节pH＝7～8，加入水洗涤，有机层调节pH＝1～2，析出晶体得到粗品；(3)将所述粗品溶解于水中，加入碱调节pH＝7～8，加入有机溶剂提取、洗涤，有机层调节pH＝1～2，结晶得到产品。本发明工艺操作简单，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐是新一代氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星重要中间体，目前的合成方法(CN105622444B)是：一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备方法，包括如下步骤:将苄胺溶解在有机溶剂中，然后加入2-卤代乙酸乙酯、碱、季铵盐，反应得到N-苄基甘氨酸乙酯。还公开了一种1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法，具体步骤为:(1)制备中间体1(N-苄基甘氨酸乙酯)；(2)将中间体1溶解在有机溶剂中，然后加入4-卤代丁酸乙酯、碱，反应得到中间体2；(3)将中间体工2与碱反应，反调节pH值为6-8，减压浓缩，用乙酸乙酯提取，洗涤、干燥、再减压浓缩得到中间体3；(4)将所述中间体3与酸反应，旋蒸浓缩，加入结晶溶剂结晶得到产品。CN105622444B发明中的中间体3是本发明产品的游离碱形态。这种合成的方法缺点是：采用减压浓缩的方式得到中间体3，产品纯度低，90％～93％左右。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法。

技术方案：

一种N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，反应方程式为：

具体步骤为：

(1)制备中间体2：将N-苄基甘氨酸乙酯溶解于有机溶剂中，加入4-卤代丁酸乙酯、碱，反应得到4-[苄基(乙氧羰基甲基)氨基]丁酸乙酯；

(2)将所述中间体2溶解于有机溶剂中，与碱反应，反应完毕后调节pH＝7～8，加入水洗涤，有机层调节pH＝1～2，析出晶体得到粗品；

(3)将所述粗品溶解于水中，加入碱调节pH＝7～8，加入有机溶剂提取、洗涤，有机层调节pH＝1～2，结晶得到产品。

所述的N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，步骤(1)中，N-苄基甘氨酸乙酯、4-卤代丁酸乙酯、碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

所述的N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，步骤(2)中，所述中间体2与碱的摩尔比为1:1～1.5。

所述的N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，步骤(1)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯或者苯中的一种；所述4-卤代丁酸乙酯为4-氯丁酸乙酯或者4-溴丁酸乙酯中的一种；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

所述的N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，步骤(2)中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或者苯中的一种；所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或者乙醇钾中的一种。

所述的N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，步骤(3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种；所述有机溶剂选自：甲苯、苯、乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种。