[发明专利]反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法。该制备方法包括：在有机溶剂中，在50～90℃下利用有机碱催化具有结构式I所示结构的底物发生异构化，得到反式环丁烷邻二羧酸酯或其衍生物，其中，结构式I为：R¹、R²、R³、R⁴各自独立地为氢或C₁～C₅的烷基中的任意一种，R⁵、R⁶各自独立为C₁～C₁₀的烷基、苄基中的任意一种。采用有机碱作为催化剂催化具有结构式I的反式环丁烷邻二羧酸酯或其衍生物在50～90℃下即可发生异构化反应，一步异构化缩短了工艺步骤，高效简捷，反应条件温和，不需要特殊设备，因此，有利于放大生产，在放大生产中可以实现70％以上、甚至80％以上的底物转化率和产物收率。

技术领域

本发明涉及反式环丁烷邻二羧酸酯类化合物的制备领域，具体而言，涉及一种反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法。

背景技术

反式环丁烷邻二羧酸酯类化合物是许多原料药的中间体原料，例如抗抑郁药、抗焦虑药、尤其是化疗药，同时还是一些纳米结构混合材料的前体，市场需求量大。

目前，反式环丁烷邻二羧酸酯类化合物主要是通过顺式环丁烷邻二羧酸酯类化合物异构化得到的，顺式环丁烷邻二羧酸酯类化合物异构化的路线主要有如下几种途径：

光催化：光照下用光敏剂传递能量可使构型发生翻转。该方法需要筛选光敏剂、光照强度、波长及溶剂，需要的设备造价较高，且筛选工作量大、研发周期长、产能低、耗能高。

酸催化：将底物溶解于浓酸(浓盐酸或浓硫酸)中，经过长时间回流，使构型发生翻转。该方法需用浓酸回流，后处理需要中和大量的浓酸，以至产生大量的三废，不利于放大生产，反应时间较长(约160h)，转化率低于80％。

由此可见，现有技术中光催化异构化，反应成本较高，且受限于光照条件无法实现放大生产；而酸催化异构化需要反应体系使用浓酸作溶剂，后处理产生大量三废，且反应条件苛刻，需要在较高温度下(～100℃)长时间(～160h)回流反应，也不利于放大生产。另外，因转化率较低，后处理产品不容易分离，目标产物损失较大，导致整体收率<60％。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法，以解决现有技术中环丁烷邻二羧酸酯类化合物异构化方法不适宜放大生产应用的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在50～90℃下利用有机碱催化具有结构式I所示结构的底物发生异构化，得到反式环丁烷邻二羧酸酯或其衍生物，其中，结构式I为：R¹、R²、R³、R⁴各自独立地为氢或C₁～C₅的烷基中的任意一种，R⁵、R⁶各自独立为C₁～C₁₀的烷基、苄基中的任意一种。

进一步地，上述有机碱选自醇盐中的任意一种或多种，优选醇盐为醇钠盐和醇钾盐，进一步优选醇盐为C₁～C₅的烷基醇盐，更优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。

进一步地，上述有机碱与底物的摩尔比为2.5:1～3.0:1。

进一步地，上述有机溶剂为醇溶剂，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇中的任意一种。

进一步地，上述有机溶剂与底物的体积比2:1～5:1。

进一步地，在上述有机溶剂中，在60～70℃下利用有机碱催化底物发生异构化。