[发明专利]3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐的制备方法与应用

说明书

本发明提供3‑乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐的制备方法与应用。所述3‑乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐。按照本发明方法制备的3‑乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐可作为抗支原体活性化合物。抑菌试验显示该化合物的抑菌活性明显高于现有的泰乐菌素衍生物如替米考星、泰乐菌素及泰万菌素，为动物养殖业治疗相关疾病提供一种新的选择。该活性化合物的制备工艺简单高效，质量稳定，易于工业化。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐的制备方法与应用。

背景技术

泰万菌素又称超级泰乐菌素，化学名为3-O-乙酰-4”-O-异戊酰泰乐菌素，是一种畜禽专用的十六环大环内酯类抗生素。泰万菌素是泰乐菌素经耐热链霉菌(Streptomycesthermotolerans)生物转化，在3位乙酰化和4”位异戊酰化得到的新型大环内酯类抗生素，因其化学结构发生变化使其在抗菌谱、抗菌活性、耐药性、化学稳定性、口服吸收性和血药浓度等方面与泰乐菌素相比具有明显的优势。

尽管泰万菌素与泰乐菌素相比在治疗某些动物疾病方面有明显的优势，但是通过生物法或化学法改造泰万菌素，以进一步提高该大环内酯类抗生素的药效的研究工作一直没有停止。

发明内容

本发明的目的是提供3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐的制备方法与应用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐的制备方法，所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐等药用盐。

其中，3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素的结构如式(I)所示：

所述方法包括：

1)以酒石酸泰万菌素为原料，用酸水解去除碳霉糖，得到3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素的酒石酸盐溶液；

2)加入有机溶剂，用碱溶液调节pH值至碱性，得到3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素；

3)搅拌后静置分层，分离出有机相；将有机相加入适量的水，用酸调节体系pH至3.0-7.0，搅拌后静置分层，分离出水相，水相经脱色除杂后，进行冷冻干燥或喷雾干燥，得到3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐。

进一步地，所述方法包括以下步骤：

(1)向m克酒石酸泰万菌素中加入5-20m毫升水溶解，得溶液I；

(2)溶液I用酸调节体系pH至1.0-5.0，在20-80℃条件下搅拌反应0.5-5h，得溶液II；

(3)向溶液II中加入0.5-3倍溶液II体积的有机溶剂(优选加入等体积的有机溶剂)，等体积的有机溶剂，用碱调节体系pH至9-13，搅拌反应0.5-5h，反应结束后，静置分层，分离出有机相III；

(4)向有机相III中加入0.5-3倍有机相III体积的水，用酸调节体系pH至3.0-7.0，搅拌反应0.5-2h，反应结束后，静置分层，分离出水相IV；

(5)向水相IV中加入0.1％-1.0％(w/v)的活性炭进行脱色，然后过滤除去活性炭，所得滤液进行冷冻干燥或喷雾干燥，得到3-乙酰去碳霉糖泰乐菌素药用盐。

前述的方法，步骤(2)、(4)中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、富马酸等无机酸或有机酸中的至少一种。

优选地，步骤(2)中所述酸为0.5-20％硫酸溶液；步骤(4)中所述酸为酒石酸。