[发明专利]一种制备异喹啉酮类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明提供一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)或步骤b)：步骤a)：式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物：或步骤b)：式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物。本发明所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。

技术领域

本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。

背景技术

罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：

罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。

然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压、条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，从而不利于工业化生产。

因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。

本发明的第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括步骤a)或步骤b)：

步骤a)：

式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；

或步骤b)：

式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；

其中，所述酰氯的为RC(O)Cl，所述的甘氨酸酯为NH₂-CH₂-C(O)-O-R；

R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R¹OR²，其中R¹和R²各自独立地为C1-C10烷基。

在另一优选例中，R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-。

在另一优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：

a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；

a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。

在另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：

式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。

在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。