[发明专利]一种古豆碱的制备方法

权利要求书

1.一种古豆碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)羟基氯代反应：将N-甲基脯氨酸溶于有机溶剂一中，在0℃温度下滴加二氯亚砜溶液，然后在室温下搅拌1～3h，回流20～40min，减压浓缩，再加入乙醇和乙醚，混合后过滤、清洗，得化合物一；N-甲基脯氨酸和二氯亚砜溶液摩尔比为4～6：5～7；过滤时乙醇和乙醚体积比为1～3:40～60；

(2)氰化反应：将步骤(1)所得化合物一溶于有机溶剂二中，在0℃温度下滴加碳酸氢钠溶液，搅拌10～20min，然后加入氰化钠，回流20～40min，减压浓缩后萃取2～4次，将所得有机相合并后经水洗、干燥，得化合物二；化合物一、碳酸氢钠溶液和氰化钠摩尔比为4～6:4～6:6～8；

(3)氰基水解反应：向步骤(2)所得化合物二加入浓盐酸，回流1～3h，减压浓缩，得化合物三；化合物二在浓盐酸中的浓度为160～180mg/mL；

(4)甲酯化反应：将步骤(3)所得化合物三溶于有机溶剂三中，滴加二氯亚砜溶液，然后升温至60～70℃回流5～7h，冷却至室温，减压浓缩，在0℃温度下加水稀释并调节pH至8～9，最后萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥，得化合物四；化合物三和二氯亚砜溶液摩尔比为1：4～6；

(5)胺解反应：将步骤(4)所得化合物四与二甲羟胺盐酸盐混合后溶于有机溶剂四中，-20℃温度下加入异丙基氯化镁，搅拌15～25min，加水淬灭，萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥、层析，得化合物五；化合物四、二甲羟胺盐酸盐和异丙基氯化镁摩尔比为1～3:2～4:5～7；

(6)亲核加成反应：将步骤(5)所得化合物五溶于有机溶剂四中，0℃温度下滴加甲基氯化镁，搅拌1～3h，冷却至-25～-15℃，加水淬灭，萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥，得古豆碱；化合物五和甲基氯化镁摩尔比为1:2～4。

2.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为三氯甲烷，所述有机溶剂二为乙醇水溶液，所述有机溶剂三为甲醇，所述有机溶剂四为干燥四氢呋喃。

3.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用乙酸乙酯进行萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。

4.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，干燥后采用二氧化硅柱进行纯化，所述二氧化硅柱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1。

5.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，采用饱和碳酸钠溶液调节pH值。

6.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(4)～(6)中，采用混合萃取剂进行萃取，无水硫酸钠进行干燥；

其中，所述混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液。

7.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(4)～(5)中干燥后采用二氧化硅柱进行纯化，所述二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1。

8.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(6)干燥后采用二氧化硅柱进行纯化，所述二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1。

9.如权利要求1所述的古豆碱的制备方法，其特征在于，步骤(5)～(6)中，步骤(2)中有机溶剂二的浓度为80％。