[发明专利]曲贝替定中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种曲贝替定中间体及其制备方法，本发明提供了曲贝替定全新的中间体NT02b，以及由化合物NT02b通过选择性脱羟基反应，加成反应，以及水解和选择性保护反应制备目标化合物NT02a，本发明提供的方法，通过充分利用反应过程中产生的副产物，将其转化成目的产物，显著提高起始物料的总体收率，大大节省了物料成本，充分利用了稀有的起始物料。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的中间体及其制备方法。

背景技术

曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，由强生制药公司开发，是从海洋生物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10^-6～10^-7％w/w。曲贝替定于2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。

J.Am.Chem.Soc.,2006,128(1),87–89，WO2003066638等公开了曲贝替定的全合成方法，下述化合物NT02a是制备曲贝替定关键中间体：

WO2003066638公开了由化合物1制备化合物2的方法，将化合物1与亚硝酸钠和乙酸水溶液反应，反应结束后通过二氯甲烷萃取，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干，粗品溶于甲醇，并加入1M氢氧化钠，用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后用快速柱层析(SiO₂,Hex:ExOAc从3:1至2:1梯度液)纯化，收率为46％。

Journal of Organic Chemistry,68(23),8859-8866；2003公开了以二氯甲烷为溶剂，NT01a与亚硝酸钠反应，制备NT02a，收率为50％。

目前现有技术都仅公开了上述化合物NT01a通过重氮化反应、水解反应后，分离得到目标产物NT02a；收率普遍比较低，重氮化反应存在加大的安全隐患，不适合工业大规模应用。

发明内容

本发明提供了一种新的由化合物NT02b制备化合物NT02a的方法，包括以下步骤：

(1)使化合物NT02b选择性脱去丙烯基，转化成化合物NT03b：

(2)使化合物NT03b的烯基通过加成反应，转化成化合物NT04b：

(3)使化合物NT04b在碱性条件下反应，转化成富集单一异构体的化合物NT02a：

上述方法中，步骤(1)在酸性条件下，使化合物NT02b与Pd(PPh₃)₄和吡咯反应或双三苯基磷二氯化钯和三正丁基氢锡反应，选择性脱去丙烯基，得到化合物NT03b。

步骤(2)使化合物NT03b溶解在二乙二醇二甲醚中与硼烷反应，然后再与NaOH和H₂O₂反应，转化成化合物NT04b，所述硼烷为BH₃/四氢呋喃，BH₃/SMe₂或9-BBN。

步骤(3)反应溶液为丙酮，化合物NT04b与烯丙基溴和碱反应，分离得到化合物NT02a，所述碱为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。

进一步的，上述方法中，所述化合物NT02b是由化合物NT01a与亚硝酸盐在酸性条件下反应，反应结束后，通过柱层析分离得到：