[发明专利]RXRA基因的多态性在抗结核病药物不良反应中的应用

说明书

本发明公开了RXRA基因的多态性在抗结核病药物不良反应中的应用，涉及结核病药物不良反应筛查领域。本发明公开了RXRA基因的多态性在结核病治疗中的应用，本发明发现通过对RXRA基因的多态性的检测，可以预测结核病患者接受抗结核药物治疗后产生不良反应的风险，为避免相关抗结核药物导致不良反应提供一定的支持，也为结核病患者的用药提供一定的指导。

技术领域

本发明涉及结核病药物不良反应筛查领域，具体而言，涉及RXRA基因的多态性在抗结核病药物不良反应中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis，TB)是严重危害人类健康的重大传染病。根据世界卫生组织(WHO)全球结核病年报报道，2017年全球约1000万人新发感染结核病，我国约有88.9万人新发感染结核病，是全球第二大结核病高负担国家。结核病占我国2017年法定传染病发病数第二位，死亡率第二位，抗结核治疗形势仍然十分严峻。结核病治疗的基石是WHO推荐的标准化抗结核治疗方案：利福平(rifampicin，R)、异烟肼(isoniazid，H)、乙胺丁醇(ethambutol，E)和吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)持续联合服用2个月，再联合服用异烟肼和利福平4个月(2HRZE/4HR)。标准治疗方案对繁殖期和静止期的结核分枝杆菌均有较强的杀菌抑菌功能，长期联合用药对治疗结核病有协同作用并可减少耐药性产生，但不可避免增加患者的药物不良反应(Adverse drug reactions，ADR)，它成为医生在抗结核治疗中面临的重大挑战。

药物不良反应(ADR)是临床医疗面临的重要问题，ADR是美国临床治疗病人的第四大死因，每年死亡人数超过10万人，约占医院入院人数的7％。2017年中国药品不良反应监测网络收到ADR报告超过140万份，新发生的和严重药品不良反应占总报告的30.3％，其中抗结核药不良反应事件占抗感染类药物的第四位。抗结核治疗过程中常见的ADR包括高尿酸血症、肝毒性、肾毒性、过敏反应、外周神经炎、胃肠道反应、血液系统损害等。其中，以药物所致的肝损伤(anti-TB drug-induced hepatotoxicity，ATDH)为最常见的严重不良事件之一，其临床表现多样，从亚临床肝损伤引起的患者血清生化改变，到急性肝细胞性损伤引起的急性肝炎、胆汁淤积性黄疸、结节性增生、窦状阻塞综合征、脂肪性肝炎，甚至肝衰竭。国外报道不同地区的ATDH发生率为2-28％，国内报道的发生率为11.9％-15.94％，ATDH导致的肝衰竭率和死亡率可分别高达15％和67％。不同抗结核药物的肝损伤机制各异，肝损伤反应程度不同，前期研究报道异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的肝损伤发生率分别为4％、2％和50％，联合用药可导致肝损伤发生率增加。结核病人出现肝损伤，降低抗结核治疗的有效性、延长病程、增加患者经济负担，导致治疗失败、复发和耐药的产生，重者甚至增加患者的死亡率。临床ATDH形势十分严峻，目前缺乏有效的ATDH早期预测标志物，不能满足筛查高危患者，以达到预防ATDH的临床需求。因此，迫切需要寻找准确特异的分子标志物以及有效的预测方法，从而使结核病人群安全地从有效治疗中获益。

个体不同遗传背景是导致药物不良反应个体化差异的关键因素，而其中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)标志物是目前药物基因组学中最主要的分子标志物之一。SNPs仅发生单个核苷酸的变化，其发挥功能的方式有很多种，如位于编码区的SNPs可以通过碱基序列的改变导致蛋白质序列发生改变从而影响蛋白质的功能，或者通过改变核糖体通过mRNA特定区域的速度，进而影响翻译动力学，最终导致蛋白质结构和功能的改变；位于基因内含子的SNPs可以通过影响剪接位点活性发挥功能；而基因调控区的SNPs通常通过影响启动子或其他转录因子(TF)来调节基因的功能。