[发明专利]3;5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法

说明书

本发明提供一种3,5‑二氯‑2‑氰基吡啶的合成方法，包括如下步骤：1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5‑三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5‑二氯‑2‑氟吡啶；2)取步骤1)制得的3，5‑二氯‑2‑氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5‑二氯‑2‑氰基吡啶。本发明使用廉价易得的氰化钠或者氰化钾等氰化盐作为氰化试剂，并且氰化盐用量远低于现有方法，能够得到高收率、高含量的目标产物，从而大幅降低生产成本，还大幅度减少三废中废水的产生，是一种高效环保的3，5‑二氯‑2‑氰基吡啶生产方法。

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是涉及一种医药中间体3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法。

背景技术

3,5-二氯-2-氰基吡啶(图1)是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是临床应用于防治周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血等。

文献J.Heterocycl.Chem.1996，33,1815-1821报道了一种3，5-二氯-2-氰基吡啶的方法：以2,3,5-三氯吡啶为原料，聚乙二醇二甲醚作溶剂，碘化钾和溴化四苯基膦为催化剂，氰化亚铜作氰化试剂，加热回流反应89小时得到产品。此方法的缺点是反应温度高、反应时间长、收率低(40％)。而且氰化亚铜使用量巨大(按物质的量计，2，3，5-三氯吡啶：氰化亚铜＝1：6.4)，造成生产成本高，三废处理难度大。化学反应式如下：

中国专利CN109020882A进行了工艺优化：以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，在有机酸存在下与溴化物反应制备中间体3,5-二氯-2-溴吡啶；然后在有机溶剂和催化剂存在下，与氰化亚铜反应得到2，5-二氯-2-氰基吡啶，重结晶得到含量大于99％的产品。化学反应式如下：

但反应过程复杂，溴化氢易挥发，收率仍然不高(总收率约65％)。

美国专利US2003/0232842 A1报道了另外一种合成方法：以3，5-二氯吡啶-N-氧化物为原料，二甲胺基甲酰氯作催化剂，三甲基硅氰为氰化试剂直接氰化，以40.2％的收率得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。化学反应式如下：

美国专利US6046207报道了类似的合成方法：以3，5-二氯吡啶-N-氧化物为原料，三乙胺作催化剂，三甲基硅氰为氰化试剂直接氰化，产品收率高达97％。但三乙胺和三甲基硅氰的用量较大(按物质的量计，原料：三乙胺：三甲基硅氰＝1：2：3)，生产成本较高。化学反应式如下：

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，用于解决现有技术中3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成成本较高、收率较低等问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，包括如下步骤：

1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5-三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5-二氯-2-氟吡啶；

2)取步骤1)制得的3，5-二氯-2-氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。

可选地，所述步骤1)中，所述氟化物选自氟化钾、氟化钠、氟化铯中的至少一种。

可选地，所述步骤1)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为150-200℃。

可选地，所述步骤1)中，所述溶剂选自偶极非质子溶剂。