[发明专利]一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，该方法是以5‑甲基‑3‑苯基异恶唑‑4‑羧酸和3‑溴苯磺胺为原料，在碳酸银和Pd催化剂作用下通过偶联反应生成N‑[3‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯基]磺酰胺，然后再与丙酰氯进行酰化反应生成N‑[[3‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺。与现有技术相比，本发明的制备方法具有原料廉价易得，合成步骤简单，反应条件温和易于控制的优点，而且减少了副产物生成，大大提高了产物收率为，降低成本，整个工艺过程稳定，重现性好，适用于规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布(parecoxib)，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，化学结构式如(Ⅰ)所示。该药是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在英国上市。

目前，市面上所售帕瑞昔布在合成过程中普遍采用了磺化发生，不可避免会产生间位异构体，可能残留到帕瑞昔布终产品中，进而影响产品质量，其结构式如(Ⅱ)所示。

例如专利CN104557756A公开了一种帕瑞昔布间位异构杂质的合成方法，该方法是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反应和丙酰化反应得到帕瑞昔布间位异构杂质。该方法的合成路线如下：

以上合成路线仍然采用了磺化反应，虽然在氯化锌作用下在间位磺化，但是仍然不可控制会发生对位磺化反应，不能保证异构体不产生，从而影响产物分离和鉴别。

此外，专利CN109134395A还公开了一种帕瑞昔布间位异构杂质的合成方法，该方法是以K-2和K-3为原料，经过环化反应、还原反应、重氮化、磺酰化、氨基取代反应及酰化反应生成帕瑞昔布间位异构杂质。该方法的合成路线如下：

该方法步骤繁琐，虽然保证了位置确定结构产物，但是使用了钯/碳催化氢化及重氮化等危险反应，从而导致存在成本高昂，安全因素不可控等缺点。

药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。帕瑞昔布间位异构杂质是帕瑞昔布的同分异构体，在合成帕瑞昔布的过程中可能会产生该杂质。故，提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法用于帕瑞昔布工艺研究和质量控制有着重要的现实意义。

综上，设计安全简单、专一化的制备方法，以减少副产物生成，提高产物收率为，降低成本是帕瑞昔布间位异构杂质制备过程研究的关键，也是现有技术尚未能解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，该方法合成步骤简单，减少了副产物生成，大大提高了产物收率为，降低了成本。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，所述帕瑞昔布间位异构杂质为N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，该制备方法包括以下步骤：

S1)偶联反应：在惰性气体保护下，将等当量的5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺溶解在第一溶剂中，加入碳酸银、三苯基膦和Pd催化剂，在第一温度下偶联生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺；