[发明专利]一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法

权利要求书

1.一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，所述帕瑞昔布间位异构杂质为N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：

S1)偶联反应：在惰性气体保护下，将等当量的5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺溶解在第一溶剂中，加入碳酸银、三苯基膦和Pd催化剂，在第一温度下偶联生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺；

S2)丙酰化反应：N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺与丙酰氯溶解在第二溶剂中，在碱的作用下酰化生成N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，即帕瑞昔布间位异构杂质。

2.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述的第一溶剂为无水二甲基亚砜、无水N-甲基吡咯烷酮、无水N,N-二甲基丙烯基脲和无水N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种，且其加入体积(V)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸质量(M)之比为V：M＝5～15:1。

3.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S1中，加入碳酸银的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为2～6:1。

4.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S1中，加入三苯基膦的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为0.5～1:1。

5.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述Pd催化剂为氯化钯、二(乙酰丙酮)钯(II)、醋酸钯和三氟乙酸钯中的任意一种，且其加入的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为0.05～0.3:1。

6.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述第一温度为130～180℃。

7.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺与丙酰氯的物质的量(mol)之比为0.8～1.0:1。

8.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的任意一种，且其加入体积(V)与N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的质量(M)之比为V：M＝5～15:1。

9.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的任意一种，且加入的碱的物质的量(mol)与N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的物质的量(mol)之比为1.0～3.0:1。