[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，（S）‑5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1,3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺的制备方法。本方法反应步骤较少，减少了反应过程的溶剂试剂消耗以及过多操作带来的产品损失，收率较高，产品质量稳定，利于工业化生产；且选用溶剂试剂为常用溶剂试剂，对环境无污染，安全环保，为利伐沙班的制备提供了新的方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班（Ⅰ）（Rivaroxaban），（S）-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，由拜耳公司研发，2008年底和2011年底分别获欧盟EMA和美国FDA批准上市。本品是治疗成人静脉血栓的药物。

发明内容

本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，（S）-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备方法。

本发明制备方法，包含以下步骤：

（1）（S）-2-（3-氯-2-羟基丙基）异吲哚-1,3-二酮（Ⅱ）与氯甲酸甲酯（Ⅲ）反应得到（S）-1-氯-3-（1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）丙-2-基甲基碳酸酯（Ⅳ）化合物；

（2）式Ⅳ经Gabriel 还原和成盐反应得到（S）-1-氨基-3-氯丙-2-基甲基碳酸酯·盐酸盐（Ⅴ）化合物；

（3）式Ⅴ与5-氯噻吩-2-甲酰氯（Ⅵ）反应得到（S）-1-氯-3-（5-氯噻吩-2-甲酰胺基）丙-2-基甲基碳酸酯（Ⅶ）化合物；

（4）式Ⅶ与4-（4-氨基苯基）吗啉-3-酮经缩合反应得到式Ⅰ化合物。

其中步骤1优选以下条件：

反应溶剂建议为四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；

溶剂量建议为化合物Ⅱ的5~15倍，优选7~10倍（此处为体积质量比）；

反应温度建议为50~80 ℃，优选60~70 ℃；

反应物料加毕后，反应时间建议为1~10个小时，优选4~6个小时。

步骤2优选以下条件：

反应使用溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，优选甲醇；

溶剂量建议为化合物Ⅳ的5~15倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）；

反应温度建议为40~80 ℃；优选50~70 ℃；

反应时间建议为1~10个小时，优选4~6个小时；

成盐反应温度为0~25℃，优选为5~10 ℃；

盐酸溶剂用量建议为化合物Ⅳ的1~5倍，优选1~2倍（此处为体积质量比）。

步骤3优选以下条件：

反应使用溶剂建议为丙酮，丁酮，乙醇，优选丙酮；

溶剂用量建议为化合物Ⅴ的5~15倍，优选7~10倍（此处为体积质量比）；

反应温度建议为0~15 ℃，优选0~10 ℃；

反应物料加毕后，反应时间建议为1~10个小时，优选4~6个小时。

步骤4优选以下条件：

反应使用溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，优选10%乙醇；

溶剂用量建议为化合物Ⅶ的5~15倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）；

反应温度建议为20~50 ℃，优选30~40 ℃

反应物料加毕后，反应时间建议为1~10个小时，优选6~8个小时。