[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.（S）-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将（S）-2-（3-氯-2-羟基丙基）异吲哚-1,3-二酮（Ⅱ）溶解于有机溶剂中，64 ℃下与氯甲酸甲酯（Ⅲ）反应得到（S）-1-氯-3-（1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）丙-2-基甲基碳酸酯（Ⅳ）化合物；

2）将式Ⅳ溶解于有机溶剂中，60 ℃下经Gabriel和成盐反应得到（S）-1-氨基-3-氯丙-2-基甲基碳酸酯盐酸盐（Ⅴ）化合物；

3）将式Ⅴ溶解于有机溶剂中，0~10 ℃下与5-氯噻吩-2-甲酰氯（Ⅵ）反应得到（S）-1-氯-3-（5-氯噻吩-2-甲酰胺基）丙-2-基甲基碳酸酯（Ⅶ）化合物；

4） 将式Ⅶ溶解于有机溶剂中，36 ℃下与4-（4-氨基苯基）吗啉-3-酮（Ⅷ）反应得到（S）-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺（Ⅰ）化合物；

。

2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂优选四氢呋喃，溶剂用量是化合物Ⅱ的5~15倍，优选7~10倍（此处为体积质量比）。

3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的反应温度优选为64 ℃。

4.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂优选为甲醇，溶剂用量建议为化合物Ⅳ的5~15倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）。

5.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的反应温度优选为60 ℃。

6.根据权利要求1的方法，其步骤2溶解旋蒸产物采用的有机溶剂优选为乙腈，溶剂用量建议为化合物Ⅳ的5~15倍，优选7~12倍（此处为体积质量比）。

7.根据权利要求1的方法，其步骤2成盐反应温度优选为5~10 ℃。

8.根据权利要求1的方法，其步骤2盐酸溶剂用量建议为化合物Ⅳ的1~5倍，优选1~2倍（此处为体积质量比）。

9.根据权利要求1的方法，其步骤3采用的有机溶剂优选为丙酮，溶剂用量建议为化合物Ⅴ的5~15倍，优选7~10倍（此处为体积质量比）。

10.根据权利要求1的方法，其步骤4反应使用溶剂优选为10%乙醇，溶剂用量建议为化合物Ⅶ的5~15倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）。