[发明专利]一种头孢西酮的合成工艺

说明书

本发明公开了一种头孢西酮的合成工艺，本发明将化合物Ⅱ与7‑ACA反应制备化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制得终产品头孢西酮(Ⅰ)。本发明合成路线简单、反应条件温和、缩短了反应周期、降低了生产成本低、提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢西酮的合成工艺。

背景技术

头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾等国家和地区上市。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。

头孢西酮的化学名称为：(6R,7R)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸结构式如下：

目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：

1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA 为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。

2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下，得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO₃在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标产物。

具体合成路线见下：

此路线头孢西酮的价格昂贵的缩合剂DCC，需要控制在无水条件下反应，反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。

上述路线存在原料价格昂贵、合成过程中副反应较多且难以除去，影响产品的总收率及产品质量。本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，该路线原料成本低，副反应少，产品总收率及纯度高，适合工业化生产。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种头孢西酮的合成工艺，该合成工艺所使用反应原料价格便宜，提高反应速度，节省反应时间，降低生产周期，产品总收率及质量显著提高，适合工业化生产。

本发明合成路线如下：

一种头孢西酮的合成工艺，所合成的工艺包括如下步骤：

a、将催化体系溶解于碳酸二甲酯中，再加入化合物Ⅱ，室温搅拌溶解，将温度控制在低温条件下，加入一定量的乙酸，再加入缓慢滴加7-ACA，控制在该低温条件反应1-1.5h，加入盐酸溶液至pH至2.5析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到化合物Ⅲ；

b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在缚酸剂及有机溶剂条件下反应，制得头孢西酮(Ⅰ)；

其合成路线如下：

作为优选地，步骤a所述化合物Ⅱ与7-ACA摩尔比为1:1-1.1；所述的催化体系为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物；所述的催化体系与化合物Ⅱ的摩尔比为 2-2.5:1；步骤a反应温度为0-10℃。