[发明专利]抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用

说明书

本发明涉及抗PD‑1抗体和抗CTLA‑4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用，所述组合包括1～4mg/kg的抗PD‑1抗体和1～4mg/kg的抗CTLA‑4抗体。

技术领域

本发明涉及用于治疗个体中的肾癌的方法，其包括向所述个体施用作为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体的抗癌剂与抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体的抗癌剂的组合。

背景技术

人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，从而产生潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人(2006)Science 314:268-74)。包含T和B淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以对不同肿瘤抗原作出响应。此外，所述免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。适应性免疫系统的所有这些属性的成功利用将使免疫疗法在所有癌症治疗模式中是独特的。

PD-1是由活化T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体，并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，所述家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞上以及许多人类癌症中表达，并且已经表明在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。

CTLA-4(细胞毒性T细胞相关蛋白-4)表达在Treg和激活的T细胞上，与CD28共享B7分子配体，CTLA-4与B7结合可抑制B7与CD28的结合，起到中断T细胞激活的作用，参与免疫反应的负调节。靶向CTLA-4的抑制剂可阻断CTLA-4与B7结合，阻止T细胞抑制信号产生，增强特异性抗肿瘤的免疫反应。

现阶段临床研究表明免疫检查点抑制剂联合治疗能够克服CTLA-4以及PD-1/PD-L1抑制剂单一治疗的局限性。Ipilimumab与Nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤患者的I期临床试验数据显示两种药物结合治疗与序贯治疗方式相比，前者ORR(Objective ResponseRate，客观缓解率)远高于后者(53％VS.20％)。在治疗转移性肾细胞癌患者的I期临床研究中同样表明两种药物联合治疗优于序贯治疗。此外，免疫联合治疗也能够阻断其他免疫检查点信号通路例如LAG-3、TIM-3以及VISTA。这些免疫联合治疗研究在抑制肾癌患者体内肿瘤的发生发展起到关键作用。

虽然目前的单药治疗在某些肿瘤中已取得很好的效果，但是效率仍然较低。要治愈肿瘤仍是一个艰难的任务。首先，肿瘤是高度异质性的，这种多样性不仅存在不同肿瘤和不同病人之间，也存在同一个肿瘤内。其次，肿瘤已经进化出了多种多样的机制来逃避免疫系统的监视。所以，单一疗法很难同时克服肿瘤的异质性和各类免疫抑制机制。而组合治疗策略则可以发挥以下作用：1)增强抗原呈递和T细胞引发；2)扩充分化记忆性T细胞；3)提高抗肿瘤T细胞功能；4)增强肿瘤的CTL介导的裂解细胞；5)减少肿瘤相关的免疫抑制；6)减少免疫细胞群。所以同时靶向肿瘤免疫逃避的关键机制将是治疗肿瘤的一个主要选择。比如，同时阻断CTLA4和PD-1可以获得更好的疗效，在专利文献CN201580023210(公开号CN106255510A)中，CTLA4和PD-1抗体联合使用治疗肾癌，但此专利文献中只是对抑制剂的用量及用药时间上做了大致的研究，但癌症联合抗体治疗药物研究比较单一。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合的新的给药方式和最佳给药剂量。本发明的另一目的在于提供年龄、肥胖、菌群对药物治疗癌症的影响，使癌症联合抗体治疗药物的研究评价更全面。

在此，本发明提供抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用。

较佳地，所述抗PD-1抗体是nivolumab和/或pembrolizumab，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗和/或Tremelimumab。