[发明专利]一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述头孢唑林钠注射剂所使用的头孢唑林钠原料通过在特定溶剂环境中，以特殊滴加速率，同时滴加按照特定混合溶剂配比、特定浓度配制的头孢唑林酸溶液和三水醋酸钠的95％乙醇溶液制备而成。由该原料通过特殊工艺控制制备的注射用头孢唑林钠产品质量及稳定性得到显著提升，尤其是降低了特定杂质的产生，严格控制了产品质量，从而保证了用药的安全性与有效性。

技术领域

本发明涉及一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑林钠(cefazolin)1971年在日本首次上市，1973年经美国FDA批准由葛兰素公司和Acs Dobfar公司分别以商品名“Ancef”和“Kefzol”在美国上市。头孢唑林钠为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7-[(1H-四氮唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭，易引湿，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮中几乎不溶。比旋度为-15°至-24°。

头孢唑林为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对头孢唑林高度敏感，白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对头孢唑林也甚敏感。临床上适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。

中国专利文献CN105541870B提供了一种原研制品质头孢唑林钠的制备方法，包括以下步骤：(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体通过低温乙腈-水萃取步骤纯化精制。该制备方法能降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，特别是将毒性较大的杂质E控制在0.3％以下，避免使用冻干技术，提高生产效率。

中国专利文献CN109096306A公开了一种1/2水头孢唑林钠化合物及其制法，每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水。将头孢唑林酸和碳酸氢钠加入到有机溶剂中反应，经重结晶，过滤干燥，得到1/2水头孢唑林钠化合物，具有引湿性低、杂质含量低、流动性好、热力学稳定性好的特点。该专利只对发明产品的总杂进行对比研究。

总之，现有技术中对有关物质的研究不够细致，国家药品一致性评价要求对有关物质进行严格控制，经研究发现，现有技术产品对特定杂质控制的不好，加速试验过程中增长较快。因此需要对产品质量进一步提升，通过优化工艺严格控制特定杂质的含量，开发出一种质量更稳定、不良反应更低的注射用头孢唑林钠。

发明内容

本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种质量更可靠的头孢唑林钠原料及注射剂，该头孢唑林钠原料通过在特定溶剂环境中，以特殊滴加速率，同时滴加按照特定混合溶剂配比、特定浓度配制的头孢唑林酸溶液和三水醋酸钠的95％乙醇溶液制备而成。由该原料通过特殊工艺控制制备的注射用头孢唑林钠产品质量及稳定性得到显著提升，尤其是降低了特定杂质的产生，严格控制了产品质量，从而保证了用药的安全性与有效性。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

本发明提供了一种头孢唑林钠原料的制备方法，具体包含以下步骤：

1、头孢唑林酸溶液的配制：在配料罐A内分别加入95％乙醇、甲醇和丙酮，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后加入头孢唑林酸，控温20-25℃且完全溶解，得头孢唑林酸溶液，备用；