[发明专利]依波加生物碱或其药学上可接受的盐以及制备方法和应用、依波加生物碱药物组合物及应用

说明书

本发明提供了依波加生物碱或其药学上可接受的盐以及制备方法和应用、依波加生物碱药物组合物及应用，属于药物技术领域。本发明提供的依波加生物碱对于白色念珠菌氟康唑耐药株无明显抑制活性，但是当氟康唑和依波加生物碱共同作用于白念氟康唑耐药株时，对白念氟康唑耐药株的抑制率高达99.7％，表明，本发明提供的依波加生物碱对白念氟康唑耐药株具有很强耐药逆转活性，是一类有发展潜力的可逆转白念氟康唑耐药株耐药性的候选药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及依波加生物碱或其药学上可接受的盐以及制备方法和应用、依波加生物碱药物组合物及应用。

背景技术

白色念珠菌为医院感染的主要致病真菌，随着抗真菌药的广泛使用，白色念珠菌感染所致的深部真菌病例逐年增加。氟康唑作为目前用于治疗深部真菌的一线抗菌药，在临床上取得了良好的治疗效果，但近年来随着氟康唑的广泛应用，白色念珠菌的耐药性正逐年上升，给患者及社会造成了沉重的经济负担。鉴于白色念珠菌氟康唑耐药机制的复杂性和耐药形式的严峻性，研发高效、低毒、选择性更强的抗真菌药刻不容缓。

发明内容

本发明的目的在于提供依波加生物碱或其药学上可接受的盐以及制备方法和应用、依波加生物碱药物组合物及应用，本发明提供的依波加生物碱及其药学上可接受的盐以及依波加生物碱药物组合物具有优异的逆转白念氟康唑耐药株耐药性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种依波加生物碱，具有式I所示的结构：

式I中，R₁包括氢、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10酰基；

R₂包括氢、羟基、卤素、C_1-10烷氧基或C_1-10烷氧基羰基；

R₃包括羟基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷氧基羰基；

R₄包括氢、羟基或C_1-10烷氧基羰基；

R₅包括C_1-10烷基或C_1-10烷基醇；

n为0～4的整数。

优选的，所述依波加生物碱具有具有式II～IV所示结构中的任意一种：

本发明提供了上述技术方案所述依波加生物碱的制备方法，包括以下步骤：

将狗牙花和提取剂混合，进行提取和浓缩，得到浸膏；

将所述浸膏依次进行调节pH值至酸性、第一萃取、调节pH值至碱性、第二萃取和提纯，得到依波加生物碱；

所述提纯包括依次进行的第一硅胶柱层析和第一反相色谱分离，得到若干段洗脱液，将所述若干段洗脱液分别依次进行第二硅胶柱层析、第二反相色谱分离和SephadexLH-20分离；

所述第一硅胶柱层析采用的洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的体积比为20:1～1:1；

所述第一反相色谱分离采用的洗脱液为甲醇和水，所述甲醇和水的体积比为20:80～90:10；

所述第二硅胶柱层析采用的洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的体积比为30:1～1:1；