[发明专利]透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物、聚多肽纳米粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种透明质酸‑g‑聚酪氨酸‑硫辛酸共聚物、聚多肽纳米粒及其制备方法与应用。首先，通过开环聚合以及羧基与氨基的反应得到HA‑PTyr‑LA共聚物，该方法简便可控，且制得的聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性。然后，用该聚合物经自组装得到粒径可控、稳定性好、具有还原响应性和高载药量的纳米粒。该纳米药物能在体内长循环，有效地富集到肿瘤部位，进而较好地抑制4T1皮下肿瘤的生长，更能有效地防止乳腺癌细胞在肺部的远端转移。

技术领域

本发明涉及一种生物相容性、生物可降解的透明质酸、聚酪氨酸材料及其应用，具体涉及一种硫辛酸-聚酪氨酸修饰的透明质酸接枝聚多肽材料的合成及由其制备的一种可逆交联的聚多肽纳米粒在憎水性化疗药物高效包载和靶向递送中的应用。

背景技术

聚多肽具有优异的生物相容性、良好的可降解性、易于修饰等特点，被越来越多地用于构建药物递送系统。目前已经有多种聚多肽纳米药物进入临床试验阶段；然而，现有聚多肽纳米载体仍存在着一些缺点，如注射到体内后药物易早释、肿瘤靶向效果差、药物到达肿瘤组织后释放缓慢等。因此，需要研发新的方法以构建高载药效率、交联稳定和靶向释放的纳米药物，可望大大提高现有纳米药物对肿瘤的治疗功效。

发明内容

本发明设计合成了硫辛酸-聚酪氨酸接枝的透明质酸共聚物及由其制备得到的可逆交联和肿瘤靶向的聚多肽纳米粒用于憎水性抗肿瘤药物的高效包载和靶向递送，结果表明聚多肽纳米药物可以有效地提高治疗效果，并能减小毒副作。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种具有式I结构的透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（HA-g-PTyr-LA）：

其中，m为35～150，n为7～20，x为30～110，y为m-x；优选的，m为45～95，n为10～15，x为35～70。

本发明公开了上述透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（HA-g-PTyr-LA）的制备方法，包括如下步骤：

（1）在氮气条件下，以单端为氨基的硫辛酸（LA-NH₂）为小分子引发剂，通过开环聚合L-酪氨酸N-羧基内酸酐（Tyr-NCA）得到聚酪氨酸（LA-PTyr）；

（2）以透明质酸、硫辛酸-聚酪氨酸(LA-PTyr)为原料，反应得到透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物HA-g-PTyr-LA。

本发明还公开了聚多肽纳米载体的制备方法，所述纳米粒的制备方法包括如下步骤：

（1）在氮气条件下，以单端为氨基的硫辛酸（LA-NH₂）为小分子引发剂，通过开环聚合L-酪氨酸N-羧基内酸酐（Tyr-NCA）得到聚酪氨酸（LA-PTyr）；

（2）以透明质酸、硫辛酸-聚酪氨酸(LA-PTyr)为原料，反应得到透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物HA-g-PTyr-LA；

（3）搅拌下，将透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物的溶液滴加到缓冲溶液中，滴加完毕后透析得到聚多肽纳米粒；或者

搅拌下，将透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物的溶液滴加到缓冲溶液中，滴加完毕后透析、交联得到聚多肽纳米粒。

本发明还公开了一种纳米药物及其制备方法，所述纳米药物的制备方法为：搅拌下，将式I结构的透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物与药物的混合溶液滴加到缓冲溶液中，滴加完毕后透析得到纳米药物；或者

搅拌下，将式I结构的透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物与药物的混合溶液滴加到缓冲溶液中，滴加完毕后透析、交联得到纳米药物。