[发明专利]一种孟鲁司特钠中间体的合成方法

说明书

本发明适用医药合成技术领域，提供一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，包括将卤代苯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，生成化合物VII，将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下缩合得到化合物VIII，将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX。该合成方法工艺步骤简单、不仅改进了合成路线，还缩短了反应步骤，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值。

技术领域

本发明属于医药化学合成技术领域，尤其涉及一种孟鲁司特钠中间体的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠是一种口服有效的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种安全、高效、低毒的平喘药和抗过敏药物。

孟鲁司特钠的制备，通常需要经过芳基酮转化为手性醇的过程。目前，孟鲁司特钠关键中间体手性醇的制备常规方法如下图所示：

即通过7-氯喹哪啶与间苯二甲醛通过常规反应缩合制备化合物4，随后与乙烯基氯化镁发生格氏反应得到化合物5，接着与2-碘苯甲酸甲酯在钯催化下经过Mizoroki-Heck反应合成化合物7；其中，也有采用CBS体系发生不对称氢化制备手性醇关键中间体8；但是该类型不对称氢化的主要缺点在于不对称氢化效率低，手性试剂相对底物摩尔量比约1.5当量，这大大增加了制备成本；或者使用DIPCl不对称氢化制备化合物8，同样的手性试剂DIPCl用量为底物用量的1.7倍以上，造成生产成本高；或者先用硅烷保护化合物8的羟基，再经过格式反应和脱保护，制备化合物1。该改进方法虽然提高了产品纯度，但是额外引进保护基团，后续需脱保护除去，同样提高了生产成本；或者从化合物7经过化合物9，10，11，再不对称氢化制备化合物1的方法，该方法从化合物7开始，经过羰基的保护，两次格式反应，脱保护等操作，制备化合物吧11，总收率不到50％，损失严重，而且最后不对称氢化效率也不高。

由此可见，现有技术中的孟鲁司特钠中间体的合成方法普遍存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。

发明内容

本发明实施例提供一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，旨在解决现有技术中的孟鲁司特钠中间体的合成方法普遍存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。

本发明实施例是这样实现的，一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，包括：

将卤代苯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，反应如下：

将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，反应如下：

将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，生成化合物VII，反应如下：

将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下缩合得到化合物VIII，反应如下：

将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX，反应如下：

所述X为Br、I、Cl中的一种。

本发明实施例提供的孟鲁司特钠中间体的合成方法，工艺步骤简单、不仅改进了合成路线，还缩短了反应步骤，对工艺中产生的三废治理提出了切实可行的方案，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。