[发明专利]一种孟鲁司特钠中间体的合成方法

权利要求书

1.一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于，包括：

将化合物III在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，反应如下：

将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，反应如下：

将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下生成化合物VII，反应如下：

将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下，缩合得到化合物VIII，反应如下：

将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX，反应如下：

具体合成包括以下步骤：

化合物II的制备：

将226g2-溴苯甲酸甲酯，溶在1.6LTHF中，在冰水浴条件下，滴加1.05L3MCH₃MgBr，滴加完毕，形成类白色浆状液体，缓慢升到室温，搅拌至反应完成，在冰水浴条件下，使用4.5L0.5MHCl缓慢淬灭反应，加入完毕，继续搅拌0.5h，随后加入0.5L2NHCl，使pH值为5-6，加入1LMTBE，分出有机相，再用2×0.5LMTBE萃取水相，合并有机相，用2×0.3L碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得222g固体，产率为98.2％，为化合物II；

化合物VI的制备：

在氩气保护下，三口烧瓶中依次加入100g化合物IV，225g化合物V，200g醋酸酐，140g三乙胺，加热至110℃，继续反应8-12h，TLC检测原料IV转化完全，加入1L二甲苯，冷却析晶，过滤，经二甲苯洗涤，得到155g固体，产率为93.6％，为化合物Ⅵ；

化合物VII的制备：

在氩气保护下，将100.0g化合物VI溶在1L脱氧甲苯中，控温-10～-20℃，滴加360mL乙烯基溴化镁，1.0mol/L四氢呋喃为溶剂，维持内温-10℃以内，约0.5h滴加完毕，反应混合物在0～5℃下搅拌3h，缓慢加入600mL10％乙酸铵水溶液淬灭，将两相混合物搅拌1小时，加入醋酸调节pH为5-6，分离有机相并浓缩，缓慢搅拌下，加入95％乙醇析晶，抽滤，得100g固体，产率为91.3％，化合物VII；

化合物VIII的制备：

在氩气保护下，100g化合物VII和67g化合物II溶在0.5LDMF中，加入4.75g三(邻甲基苯基)磷，3.50g醋酸钯，78g三乙胺，加热回流8h，TLC检测化合物VII完全转化，冷却至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液合并后，加入2L乙酸乙酯，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，随后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到120g类白色固体，产率为85％，为化合物VIII；

化合物IX的制备，S/C＝50000：

在氩气氛围下，将3.4mg[Ir(COD)Cl]₂和6.1mg手性配体L溶于20mL异丙醇中，在室温条件搅拌1小时，得到橙色澄清溶液，以微量注射器取50uL该橙色溶液，加入到1.15g化合物VIII、5mL甲苯和1mol％碳酸铯的混合体系中，将反应体系置于高压釜中，充入60atmH₂，在60℃条件下，搅拌48小时，氢化反应完毕，释放氢气，打开高压釜，反应液使用2M稀盐酸调节pH＝7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，使用HPLC分析，反应转化率100％，产率大于99.9％，ee值为99.8％，浓缩滤液后得到浅黄白色固体；

其中，所述手性配体L的通式为：

其中，通式L中R表示叔丁基。