[发明专利]一种加替沙星环合酯的合成方法

说明书

本发明属于药物中间体的生产工艺，具体公开了一种加替沙星环合酯的合成方法，合成方法以3,4,5,6‑四氟‑N‑甲基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经过水解、脱羧、甲基化得到2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯，2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯先与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，再与环丙胺置换，最后在DMF和氟化钾的作用下环合生成加替沙星环合酯；反应的合成路线短，原料来源更易，且反应条件温和、易操作控制，降低了原料消耗，后处理方便，降低了成本；反应使用氟化钾代替碳酸钾，不仅能够减少废气的产生，且使用后的氟化钾可以通过氢氧化钾调节后继续使用，进一步降低了成本。

技术领域

本发明属于药物中间体的生产工艺，具体涉及一种加替沙星环合酯的合成方法。

背景技术

喹诺酮类药物又称吡酮酸类或吡啶酮类药物，以细菌的脱氧核糖核酸为靶，抗菌谱广。喹诺酮类药物自问世以来发展迅速，目前已成文抗细菌感染的主要药物之一，广泛用于治疗各种感染，对提高敏感菌所致感染的治愈率和降低危重感染病死率起了重要作用。

加替沙星，英文名为gatifloxacin，是日本杏林制药株式会社创制的新的6-氟-8-甲氧基喹诺酮化合物，对格兰阴性菌、格兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体以及分枝杆菌等均具有较好的抗菌作用，通过抑制细菌DNA复制、转录和修复过程起到杀灭细菌的作用，具有广谱高效、光毒性低的优点。临床用于呼吸系统、消化系统、皮肤软组织等感染性疾病的治疗，也可作为联合用药治疗结核病。

喹诺酮类药物可以通过多种初始原料制备而成。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是一种重要的合成原料，文献(山东化工，2013,42(1):11-13)以四氯苯酐为起始原料，用苯胺进行亚胺化，然后在DMF溶剂中氟取代，经碱性水解开环，同时羟基取代，脱羧后在碱性条件下甲基化，酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰酸。该合成方法中使用苯胺进行亚胺化，苯胺的价格较高，如果不回收，则造成原料大量浪费，增加了原料成本，而如若回收苯胺，因苯胺沸点高，也需要付出较高的成本。

还可以用2,3,4,5-四氟苯甲酰氯生产喹诺酮类药物。如专利文件CN1461748A以2,4,5-四氟-3-甲氧基苯甲酰氯为起始原料，经取代、水解脱羧、原甲酸三乙酯缩合、烯胺化、环合得到喹诺酮主环。上述反应中脱羧及格氏反应时副产物多、产品分离难，三废排放量大，需要使用原甲酸三乙酯等安全隐患较大的原料，而且以2,4,5-四氟-3-甲氧基苯甲酰氯作为起始原料，增加了合成的成本。

此外，还可以用3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为起始原料，专利文件EP0352123A2介绍了 3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸依次经过水解、脱羧、甲基化、酰化、缩合、水解、缩合、胺化和环合得到喹诺酮主体结构，但是该合成路线步骤长，收率较低，反应中的原子经济性较差，原料的利用率降低。

有鉴于此，有必要提供一种合成步骤短、反应中原子利用率高且环保的生产工艺。

发明内容

本发明的目的在于结合现有技术的不足，提供一种品质好、收率高，且能耗少的加替沙星合成方法。

为达到上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一种加替沙星环合酯的合成方法，包括：

(1)将3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺与碱液混合均匀，升温回流，反应得到2,4,5- 三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠；然后在得到的2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠中加入酸进行脱羧反应并酸化得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；

(2)将得到的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性条件下混合反应再酸化得到 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；然后将得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亚砜在溶剂中混合反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯；