[发明专利]一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种4‑（噁唑‑2‑基）苯甲酸的合成方法，以乙醇胺与4‑羧基苯甲醛为起始原料，先合成4‑（4,5‑二氢噁唑‑2‑基）苯甲酸，然后加入N‑溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈，得4‑（4‑溴‑噁唑‑2‑基）苯甲酸，最后钯碳加氢还原，得4‑（噁唑‑2‑基）苯甲酸。相比于现有方法，本方法反应温和、可控且产物纯度好、收率高；同时本方法环境友好性好，对环境影响小；而且本方法不要特殊的试剂和设备，合成路线短，反应效率高，成本不高，可以工业化推广。

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，尤其涉及一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

背景技术

4-(噁唑-2-基)苯甲酸作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用于多巴胺D3受体抗结剂类和前列腺EP2受体抗结剂抗精神病领域，具有重要的应用价值(WO2016130952，CN106883192)。

4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成报道方法不多，且能适应于工业放大的方法更少。已知的方法是：

1)专利WO2012149157和WO2016067043报道使用对氰基苯甲酸为原料，40℃下经硫酸水解为对甲酰胺苯甲酸，再与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六环中反应4个小时生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法收率太低(～3％)，且产生大量环境不友好的固体废弃物，不易于工业放大。

2)专利WO2016130952报道的合成方法，使用对苯二甲酸单甲酯为原料，在80℃下与二氯亚砜反应生成酰氯，再与2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反应1小时，再与甲磺酸与五氧化二磷在140度下生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，最后水解生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法使用大量的二氯亚砜及五氧化二磷等剧毒酸性物质，对环境和设备要求非常高。

3)文献Journal of Organometallic Chemistry，791，266-273；2015只报道了4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的方法，虽然该方法收率较高(～94％)，但是需要特殊的钌试剂，是成本非常高。

4)文献Synthesis,(11)，874-4；1989以及European Journal of OrganicChemistry，2018(4)，515-524；2018也报道了合成类似化合物，但是其对4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸使用NBS上溴，然后使用丁基锂促使生成2-苯基噁唑，涉及到危险试剂丁基锂的使用，不适合工业生产。

5)文献Tetrahedron，69(32)，6591-6597；2013以对苯二腈与2-氨基乙醇为原料，需要使用金属催化剂来合成关键中间体4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯腈，或者就是反应的进程很难控制，导致收率不可控。

6)专利CN106883192报道，使用对氰基苯甲醛与乙醇胺在碘的催化下合成4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯腈，并使用二氧化锰与DDQ氧化生成4-(噁唑-2-基)苯腈，并进行后续水解得到产物4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法虽然可产业化，但是第二步氧化过程中产生的固体锰试剂废渣，致使该方法具有一定局限性。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料，通过3步得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料，合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；之后溴化并脱氢，得到4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸；最后加氢还原，得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸。

作为一种优选方案，具体包括以下步骤：

(1)4-羧基苯甲醛与乙醇胺反应，生成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；