[发明专利]一类芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的制备方法

说明书

本发明公开了多种芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的制备方法。该方法通过称量1.2倍当量芳香羧酸(0.48mmol)，在手套箱内取1.0倍当量的磷氧氢化合物(HP(O)R¹R²)以及10mol％Pd(OAc)₂、10mol％dppp、2.0倍当量CyNMe₂、1.4倍当量Boc₂O依次加入Schlenk反应管中，随后，在氮气氛围下，加入3毫升二氧六环溶剂，在指定下持续反应18h。反应结束后冷却至室温，经柱色谱分离，即可高选择性和高产率的得到目标产物；该方法实现了sp²C–C(O)\P(O)–H交叉脱羰偶联，反应条件温和，绿色清洁，易于操作，制备过程简单，目标产物的转换率和产率优越，解决了其他合成方法中体系复杂，产生较多的有毒有机和无机副产物等环境污染，同时，还解决了传统上不能获得的含磷酰基修饰的羧酸药物分子，具有良好的工业应用前景。

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一类芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的制备方法。

【背景技术】

芳香氧化磷类化合物在有机合成、医药、材料、农药等精细化工领域中具有非常广泛的应用价值。传统上制备芳香氧化磷类化合物的方法主要包括：(1) 经典的亲核取代反应，即有机金属试剂与P–X反应；(2)Michaelis-Arbusov反应，即卤代芳烃与三价亚磷酸酯，在高温条件下脱去一分子卤代烃形成芳香氧化膦化合物；(3)在20世纪80年代，Hirao等人首次报道了钯催化，芳基溴化合物与P(O)–H化合物的交叉偶联反应，制备芳香氧化膦化合物；在随后的 30多年里，尽管也发展了一系列新型试剂(如芳香硫醚、芳香肼、芳香胺、芳香酚类衍生物等等)与P(O)–H化合物偶联，对芳香氧化磷的合成，取得了一些重要进展；但是这些方法仅限于简单芳香氧化磷化合物的合成，对于复杂小分子的直接磷酰基化修饰非常有限。需要指出的是，这些制备芳香氧化磷类化合物的方法，反应适用的底物范围狭窄，反应体系复杂，需要高温和氧化剂，且大多数需要多步反应，产生较多的有毒有机和无机副产物，易造成环境污染，资源浪费等缺陷。因此，发展更绿色、清洁、高效的合成芳芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的方法是非常期待的，也具有相当大的挑战性。

近年来，羧酸作为一类廉价清洁的原料，在有机合成中的转化，引起了合成化学家的高度关注。2014年，Xiao等人报道钯/银供催化邻硝基苯甲酸与 P(O)–H化合物脱羧偶联反应。该反应在微波辅助条件下，借助于硝酸锂作为氧化剂，尽管该反应速率较快，但具有较低的产率(<65％)。随后，Szostak和 Yamaguchi等人独立地报道了芳香羧酸酯和芳香酰胺加入与P(O)–H化合物进行交叉偶联反应。在这两个反应里，往往会伴随化学计量的有毒副产物苯酚和哌啶-2,6-二酮化合物。最近，我们课题组报道了在强质子酸性条件下，钯催化芳香酰肼与P(O)–H化合物的氧化交叉偶联反应，制备简单芳香氧化磷类化合物。

针对上述方法的不足，发展一种新型的高效催化体系、反应条件温和、绿色清洁环保，更加步骤经济性的一锅反应，直接高产率的合成芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的制备方法,应当具有广阔的工业应用价值前景。

【发明内容】

本发明的目的在于提供一类芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的制备方法，通过钯或者镍催化芳香羧酸类化合物与P(O)–H化合物的反应，经过 C–C(O)\P(O)–H键交叉偶联的方法。

为达到以上发明目的，本发明提供以下的技术方案：

1.一类具有结构式A(芳香氧化磷)、B、C、D的几种类型化合物的制备方法，

式1.一类芳香氧化磷类化合物及其芳香氧化磷药物的结构简式

包含以下步骤：