[发明专利]氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法

说明书

本发明公开了一种氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法，该方法以环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物为催化剂，分子筛为添加剂，四氢呋喃、正己烷或环己烷为溶剂，将二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物在氢气气氛中，35～60℃搅拌反应即可生成相应的顺式二氟甲基环己烷衍生物和顺式二氟甲基杂环化合物。本发明方法用于合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和顺式二氟甲基杂环化合物，具有成本低、反应条件温和、底物适用范围广、选择性高、原子经济性好、反应体系干净等优点，避免了大量添加剂和副产物的生成。

技术领域

本发明属于顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的制备技术领用，具体涉及一种利用环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物在氢气氛围条件下与二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物反应得到相应的顺式二氟甲基环己烷衍生物或顺式二氟甲基杂环化合物的方法。

背景技术

二氟甲基环己烷是重要的结构单元，在农药、医药和材料等领域具有重要的应用，通过在药物分子中引入二氟甲基可以改变其亲油性、渗透性和代谢稳定性；因此，合成顺式多取代二氟甲基环己烷化合物对于开发新的药物和农用化学品具有极大的潜力。目前，市场上许多最畅销的药品和农用化学品含有二氟甲基环己烷，例如结构式如下的：Janus激酶抑制剂、M1受体正变构调节剂、5-HT2C调制剂、CFTR调制剂、糖苷酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂等。

但是目前合成顺式多取代二氟甲基环己烷的方法是有限的。现有的合成二氟甲基环己烷的方法常常采用环己基甲醛与二乙胺基三氟化硫反应制备(New J.Chem.2006，30，447–457)和铜催化环己基甲酸与二氟甲基锌盐的脱羧二氟甲基化反应制备(J.Am.Chem.Soc.2019,141,11398-11403)。虽然已有的方法可以得到相应的二氟甲基环己烷化合物，但是合成方法需要用到二乙胺基三氟化硫，其后处理危险且生成对环境有害的物质，并且存在底物受限，缺乏选择性和反应条件苛刻等缺点；而铜催化环己基甲酸与二氟甲基锌盐的脱羧二氟甲基化反应不能实现产物多取代二氟甲基环己烷的非对映选择性，反应需要大量的添加剂，原子经济性不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种底物适用范围广、反应条件温和、选择性高、反应体系干净的制备顺式二氟甲基环己烷衍生物和顺式二氟甲基杂环化合物的方法。

针对上述目的，本发明采用的技术方案是：将式1所示的二氟甲基芳烃或式1′所示的二氟甲基杂环化合物、环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂、分子筛加入有机溶剂中，通入氢气，在35～60℃下搅拌反应，反应完全后过滤，用二氯甲烷洗涤，再经硅胶柱层析，得到式2所示的顺式二氟甲基环己烷衍生物或式2′所示的顺式二氟甲基杂环化合物：

式中，R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置或任意两个位置的C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种或任意两种组合，具体可以是连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的甲氧基、己氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、新戊酰氧基、乙酰氧基甲基、N-叔丁氧羰基氨基、叔丁胺甲酰基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基、1-H-吡唑基等，R'＝R。

或者，式中R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的苯基、呋喃基、吡啶基等中任意一种，或R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种取代的苯基，R'相应的代表环己基、四氢呋喃基、六氢吡啶基等中任意一种，或C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种取代的环己基。

式中，X代表N或O；n代表0或1。