[发明专利]一种ɑ;β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，提出一种ɑ,β‑不饱和酮衍生物及其制备方法，结构通式如Ⅰ所示，各取代基定义见说明书，本发明的化合物可以靶向微管蛋白，对多种肿瘤亲代和耐药株均有较强的抑制作用，可以制备用于治疗恶性肿瘤及与分化增殖相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类微管靶向抗肿瘤活性的ɑ,β-不饱和酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

当前，癌症已经成为一种严重威胁人类健康生命的疾病。目前临床上治疗恶性肿瘤仍主要采用化疗的方法，但一半以上的肿瘤对传统化疗药物已产生显著耐药。据美国癌症协会估计，90％以上肿瘤患者死于不同程度的耐药，肿瘤耐药已经成为临床化疗失败的主要原因。因此，开发一种选择性靶向多药耐药的新型抗肿瘤化疗药物已经成为迫切需要。

近年来，微管靶向制剂已经成为抗肿瘤药物研发的一个重要部分。微管是由α，β微管蛋白组成的动态细胞骨架，它们在各种细胞功能中起着重要作用，包括有丝分裂。微管在细胞周期的不同阶段表现出不同的动态行为，抑制微管动力学，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，是肿瘤细胞中的重要治疗靶标。紫杉醇、长春碱等微管蛋白抑制剂已广泛用于治疗多种癌症。然而，他们显示出治疗窗窄、选择性差以及多药耐药性问题，通常是由于p-糖蛋白或多药耐药相关蛋白的高表达。因此，开发一种新型靶向微管、选择性好、低毒的小分子仍有很大需求(Pharm Res(2012)29:2943–2971)。

查尔酮衍生物是类黄酮中一类重要的化合物，分子结构简单，以1,3-二苯基丙烯酮为基本骨架，具有广泛的生物学活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗结核等。新型吲哚查尔酮是本发明人前期研究发现的一类新型查尔酮衍生物，可使其抗肿瘤活性显著提高，进一步地对抗肿瘤作用机制研究，发现该类查尔酮衍生物作用于β-微管蛋白，有效诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期于G2/M 期；其中，代表化合物α-甲基取代的吲哚查尔酮表现出优异的抑制亲代肿瘤细胞和多药耐药肿瘤细胞生长活性(Mol.Pharmaceutics 2018,15,3892-3900)。

发明内容

本发明的目的是提供一类微管靶向抗肿瘤活性的ɑ,β-不饱和酮衍生物；本发明的另一目的是提供该类ɑ,β-不饱和酮衍生物的制备方法；本发明的第三目的是提供该类ɑ,β-不饱和酮衍生物的应用。

为了实现上述目的，本发明提出一种ɑ,β-不饱和酮衍生物及其异构体、盐或溶剂合物的前体药物。

还有必要提出一种所述的通式(I)的化合物在制备微管抑制剂中的应用。

还有必要提出所述的通式(I)的化合物在治疗肿瘤中的应用，包括对肿瘤细胞的杀伤作用，以及在治疗具有多药耐药的肿瘤疾病中的应用。

本发明的第一个方面提供了一种ɑ,β-不饱和酮衍生物及其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，结构如通式Ⅰ所示：

其中A、B分别选自饱和环，芳环及芳杂环，饱和环或芳环及芳杂环并环；

R¹分别选自氢、1～7个相同或不同C1-C10烷氧基；

R²分别选自氢、1～7个相同或不同C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、氮氢元素组成的取代基、碳氢氧元素组成的取代基、氮氧元素组成的取代基；

R³分别选自氢、C1-C10烷基；以及与A组成多元环的-(CH₂)_n-,(n＝1～10)；

优选的，其中A、B分别选自饱和环，芳环及芳杂环，饱和环或芳环及芳杂环并环；

R¹分别选自氢、A上不同位置取代的三甲氧基、二甲氧基、单甲氧基、